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Os profissionais de saúde precisam urgentemente de novos antibióticos para combater as bactérias resistentes. Pesquisadores da Universidade de Zurique e da empresa Spexis modificaram a estrutura química de peptídeos naturais para desenvolver moléculas antimicrobianas que se ligam a novos alvos no metabolismo da bactéria.
A cada ano, mais de cinco milhões de pessoas em todo o mundo morrem como resultado de bactérias resistentes aos antibióticos mais comuns. Novos antibióticos são urgentemente necessários para garantir que infecções bacterianas em pacientes ainda possam ser tratadas com sucesso. “Infelizmente, o pipeline de desenvolvimento de novos antibióticos está bastante vazio”, diz o químico Oliver Zerbe, chefe das instalações de RMN da Universidade de Zurique. “Já se passaram mais de 50 anos desde que os últimos antibióticos contra moléculas-alvo não utilizadas anteriormente foram aprovados”.
Em um estudo recentemente publicado na Avanços da ciência, Zerbe agora discute o desenvolvimento de uma classe altamente eficaz de antibióticos que combatem bactérias Gram-negativas de uma maneira inovadora. A OMS classifica este grupo de bactérias como extremamente perigoso. O grupo, cuja resistência é particularmente alta devido à dupla membrana celular, inclui enterobactérias resistentes a carbapenem, por exemplo. Além da equipe UZH, pesquisadores da empresa farmacêutica Spexis AG também estiveram envolvidos no estudo como parte de uma colaboração cofinanciada pela Innosuisse.
Peptídeo natural quimicamente otimizado
O ponto de partida para o estudo dos pesquisadores foi um peptídeo natural chamado tanatina, que os insetos usam para combater infecções. A tanatina interrompe uma importante ponte de transporte de lipopolissacarídeos entre a membrana externa e interna das bactérias Gram-negativas, conforme revelado há alguns anos em um estudo do agora aposentado professor da UZH, John Robinson. Como resultado, esses metabólitos se acumulam dentro das células e as bactérias morrem. No entanto, a tanatina não é adequada para uso como antibiótico, entre outras coisas devido à sua baixa eficácia e porque as bactérias rapidamente se tornam resistentes a ela.
Os pesquisadores, portanto, modificaram a estrutura química da tanatina para melhorar as características do peptídeo. “Para isso, as análises estruturais foram essenciais”, diz Zerbe. Sua equipe reuniu sinteticamente os vários componentes da ponte de transporte bacteriano e, em seguida, usou a ressonância magnética nuclear (NMR) para visualizar onde e como a tanatina se liga e interrompe a ponte de transporte. Usando essas informações, os pesquisadores da Spexis AG planejaram as modificações químicas necessárias para aumentar os efeitos antibacterianos do peptídeo. Outras mutações foram feitas para aumentar a estabilidade da molécula, entre outras coisas.
Eficaz, seguro e imune à resistência
Os peptídeos sintéticos foram então testados em camundongos com infecções bacterianas – e produziram excelentes resultados. “Os novos antibióticos se mostraram muito eficazes, especialmente no tratamento de infecções pulmonares”, diz Zerbe. “Eles também são altamente eficazes contra enterobactérias resistentes a carbapenem, onde a maioria dos outros antibióticos falha”. Além disso, os peptídeos recém-desenvolvidos não são tóxicos ou prejudiciais aos rins, e também se mostraram estáveis no sangue por um período mais longo – todas propriedades necessárias para obter a aprovação como medicamento. No entanto, mais estudos pré-clínicos são necessários antes que os primeiros testes em humanos possam começar.
Ao escolher os peptídeos mais promissores para seu estudo, os pesquisadores garantiram que eles também seriam eficazes contra bactérias que já desenvolveram resistência à tanatina. “Estamos confiantes de que isso diminuirá significativamente o desenvolvimento da resistência antibacteriana”, diz Zerbe. “Agora temos a perspectiva de uma nova classe de antibióticos disponíveis, que também é eficaz contra bactérias resistentes”.
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