Usando paleogenômica para elucidar 10.000 anos de evolução do sistema imunológico – Strong The One

Na década de 1950, o geneticista JBS Haldane atribuiu a manutenção ou persistência da mutação responsável pelas anomalias nos glóbulos vermelhos comumente observadas na África à proteção que essas anomalias ofereciam contra a malária, uma infecção endêmica que ceifa milhões de vidas. Essa teoria sugere que os patógenos estão entre as pressões seletivas mais fortes enfrentadas pelos seres humanos. Vários estudos de genética populacional posteriormente confirmaram a teoria. Mas questões importantes permaneceram, especialmente em relação às épocas específicas durante as quais as pressões seletivas exercidas por patógenos nas populações humanas foram mais fortes e seu impacto no risco atual de desenvolver doenças inflamatórias ou autoimunes.

Para responder a essas questões, cientistas do Institut Pasteur, da Université Paris Cité, do CNRS e do Collège de France, em colaboração com o Imagine Institute e a Rockefeller University (Estados Unidos), adotaram uma abordagem baseada na paleogenômica. Esta disciplina, que estuda o ADN de restos fósseis, conduziu a importantes descobertas sobre a história e evolução dos humanos e das doenças humanas, como ilustra a decisão de atribuir o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2022 ao paleogeneticista Svante Pääbo. No estudo conduzido pelo Institut Pasteur, publicado em 13 de janeiro na revista Genômica Celularos cientistas analisaram a variabilidade dos genomas de mais de 2.800 indivíduos que viveram na Europa nos últimos dez milênios – um período que abrange o Neolítico, a Idade do Bronze, a Idade do Ferro, a Idade Média e o presente.

Ao reconstituir a evolução ao longo do tempo de centenas de milhares de mutações genéticas, os cientistas inicialmente identificaram mutações que aumentaram rapidamente em frequência na Europa, indicando que eram vantajosas. Essas mutações que evoluíram sob a seleção natural “positiva” estão localizadas principalmente em 89 genes enriquecidos em funções relacionadas à resposta imune inata, incluindo especialmente a OEA genes – que são responsáveis ​​pela atividade antiviral – e o gene responsável pelo sistema de grupo sanguíneo ABO. Surpreendentemente, a maioria desses eventos de seleção positiva, que demonstram uma adaptação genética ao ambiente patogênico, começou recentemente, no início da Idade do Bronze, há cerca de 4.500 anos. Os cientistas explicam essa “aceleração” na adaptação pelo crescimento da população humana nesse período e/ou por fortes pressões seletivas exercidas por patógenos na Idade do Bronze, provavelmente ligadas à disseminação de doenças infecciosas graves como a peste.

Ao mesmo tempo, os cientistas também analisaram a situação oposta, ou seja, mutações cuja frequência caiu significativamente nos últimos dez milênios. Essas mutações provavelmente estão sujeitas à seleção “negativa” porque aumentam o risco de doença. Eles observaram que, mais uma vez, esses eventos de seleção começaram principalmente na Idade do Bronze. Muitas dessas mutações desvantajosas também foram localizadas em genes associados à resposta imune inata, como TYK2, LPB, TLR3 e IL23R, e foram confirmados em pesquisas experimentais como tendo um efeito deletério em termos de risco de doenças infecciosas. Os resultados enfatizam o valor da adoção de uma abordagem evolutiva na pesquisa sobre suscetibilidade genética a doenças infecciosas.

Finalmente, os cientistas exploraram a teoria de que a seleção exercida por patógenos no passado deu uma vantagem aos alelos que conferiam resistência a doenças infecciosas, mas que, por sua vez, esses alelos aumentaram o risco atual de distúrbios autoimunes ou inflamatórios. Eles investigaram os poucos milhares de mutações conhecidas por aumentar a suscetibilidade primeiro à tuberculose, hepatite, HIV ou COVID-19 e, em segundo lugar, à artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico ou doença inflamatória intestinal. Observando a evolução dessas mutações ao longo do tempo, eles observaram que aquelas associadas a um risco aumentado de distúrbios inflamatórios – incluindo a doença de Crohn – tornaram-se mais frequentes nos últimos 10.000 anos, enquanto a frequência daquelas associadas a um risco de desenvolver as doenças infecciosas diminuíram. “Estes resultados sugerem que o risco de distúrbios inflamatórios aumentou nos europeus desde o período neolítico devido a uma seleção positiva de mutações que melhoram a resistência a doenças infecciosas”, explica Lluis Quintana-Murci, diretor do estudo e chefe da Unidade de Genética Evolutiva Humana. (Institut Pasteur/CNRS Evolutionary Genomics, Modeling and Health Unit/Université Paris Cité).

Os resultados do estudo, que aproveitou o enorme potencial da paleogenômica, mostram que a seleção natural tem como alvo os genes da imunidade humana ao longo dos últimos dez milênios na Europa, especialmente desde o início da Idade do Bronze, e contribuiu para as disparidades atuais em termos de o risco de doenças infecciosas e inflamatórias.

Além das instituições mencionadas acima, esta pesquisa foi apoiada pela French Foundation for Medical Research (FRM), Allianz-Institut de France Foundation e Fondation de France.