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Uma equipe liderada por pesquisadores da UCLA e da Universidade da Pensilvânia produziu um catálogo inédito de variação de isoformas genéticas no cérebro humano em desenvolvimento. Este novo conjunto de dados fornece insights cruciais sobre a base molecular dos distúrbios cerebrais do neurodesenvolvimento e psiquiátricos e abre caminho para terapias direcionadas.
A pesquisa, publicada em Ciênciatambém detalha como a expressão do transcrito varia de acordo com o tipo de célula e maturidade, descobrindo que a alteração dos níveis de expressão das isoformas genéticas pode nos ajudar a entender melhor como o cérebro humano se desenvolve.
Cada célula do nosso corpo contém a mesma informação genética codificada no ADN, mas é a expressão de diferentes proteínas, codificadas em transcritos de ARNm, que conferem às células as suas funções distintas. Estas proteínas variadas, ou isoformas, surgem principalmente de splicing alternativo – um processo que é altamente prevalente no cérebro e contribui para a sua ampla gama de proteínas e características.
“Sabíamos, com base em nossas pesquisas anteriores, que a regulação de isoformas é uma característica molecular chave para a compreensão do desenvolvimento cerebral e do risco genético para distúrbios neuropsiquiátricos”, disse o Dr. Luis de la Torre-Ubieta do Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine e Pesquisa com células-tronco na UCLA, que co-liderou o estudo ao lado do Dr. Michael Gandal, professor associado de psiquiatria e genética na Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia.
Anteriormente, apesar de sua prevalência, o papel do splicing específico do tipo celular e da diversidade de isoformas transcritas no cérebro humano em desenvolvimento não havia sido sistematicamente investigado devido a limitações nas gerações anteriores de tecnologias de sequenciamento. Aqui, os pesquisadores foram capazes de aproveitar novas tecnologias de sequenciamento de leitura longa de terceira geração para capturar moléculas completas de RNA e traçar o perfil do transcriptoma completo de duas regiões principais do neocórtex em desenvolvimento: a zona germinativa, que contém células-tronco, e a zona cortical. placa, que abriga neurônios recém-gerados.
Esta tecnologia permitiu aos investigadores descobrir 214.516 isoformas únicas – mais de 70% das quais nunca tinham sido estudadas anteriormente. Eles então compararam as duas regiões do cérebro em desenvolvimento e observaram que as mudanças nos níveis de expressão de isoformas são importantes para a neurogênese, diferenciação e destino celular – em essência, a maturação do cérebro.
Os pesquisadores descobriram milhares de mudanças de isoformas que ocorrem durante o desenvolvimento do cérebro, implicando proteínas de ligação ao RNA anteriormente não caracterizadas na identidade celular e nas decisões do destino celular. As suas descobertas também elucidam os mecanismos de risco genético para perturbações do neurodesenvolvimento e neuropsiquiátricas, incluindo uma reavaliação do significado e da relevância clínica de milhares de variantes genéticas raras.
“Descobrimos que genes de risco de alta confiança para autismo ou distúrbios do neurodesenvolvimento tendem a ser genes que têm mais isoformas, e essas isoformas são expressas de forma diferente durante a neurogênese”, disse de la Torre-Ubieta, professor assistente de psiquiatria e ciências comportamentais. “Isto implica que a desregulação da expressão de isoformas específicas é um mecanismo potencial subjacente a estas doenças”.
Os cientistas que estudam o cérebro muitas vezes dependem de catálogos de genes e transcrições de genes disponíveis publicamente. No entanto, o tecido cerebral humano, particularmente o tecido embrionário, é de difícil acesso, restringindo a abrangência destes conjuntos de dados. Para este estudo, os pesquisadores obtiveram seis amostras de tecido do neocórtex humano em desenvolvimento, representando o período intermediário da gestação, ou 15 a 17 semanas após a concepção. Este momento de desenvolvimento no cérebro humano é uma janela crítica durante a qual a complexidade do nosso cérebro – o órgão mais sofisticado do nosso corpo – começa a emergir.
“Essas amostras de tecido permitiram um nível impressionante de descoberta de novas transcrições”, disse Gandal. “E porque estas bases de dados não incorporaram ou representaram estes pontos críticos no tempo, podemos expandir dramaticamente a nossa compreensão de como os genes são regulados no contexto do desenvolvimento do cérebro humano”.
As descobertas do estudo têm fortes implicações terapêuticas e podem ser clinicamente acionáveis, disseram os pesquisadores. A descoberta de novas transcrições poderia abrir caminho para a identificação de novas abordagens de tratamento em ensaios de terapia genética ou ensaios terapêuticos direcionados para indivíduos portadores de mutações raras associadas a distúrbios psiquiátricos ou de desenvolvimento neurológico.
No curto prazo, os dados também têm implicações directas na melhoria da nossa capacidade de fazer diagnósticos genéticos de perturbações do desenvolvimento neurológico. Como o estudo encontrou vários milhares de variantes genéticas que são mais impactantes do que se pensava anteriormente, as famílias ou indivíduos portadores dessas variantes podem compreender melhor como os seus filhos podem estar predispostos a certas doenças.
Gandal compartilhou o conjunto de dados com vários colegas do Hospital Infantil da Filadélfia, que tem uma grande população de crianças com distúrbios raros do neurodesenvolvimento ou distúrbios do desenvolvimento não diagnosticados. Os médicos já estão usando esse recurso para ajudar a interpretar melhor a neurogenética como diagnóstico.
“Estou muito entusiasmado por aproveitar este recurso para ajudar os pacientes”, disse Gandal, que também é psiquiatra. “Ter este conhecimento nos aproxima um passo de sermos capazes de desenvolver tratamentos direcionados e compreender os mecanismos genéticos de uma forma muito mais específica”.
Outros autores da UCLA incluem Ashok Patowary, Pan Zhang, Celine K. Vuong, Xinzhou Ge, Kangcheng Hou, Minsoo Kim, Michael Margolis, Bogdan Pasaniuc e Jingyi Connor Jops, Naihua Gong, Daniel Vo, Xusheng Wang e Chunyu Liu contribuíram para. este estudo.
A pesquisa foi apoiada pela Simons Foundation Autism Research Initiative, pelo Instituto Nacional de Saúde Mental, pela National Science Foundation e pelo Programa de Treinamento de Cientistas Médicos da UCLA.
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