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Uma equipe liderada por engenheiros da Universidade da Califórnia em San Diego desenvolveu um sistema de polímero biodegradável para tratar a artrite reumatóide, uma doença autoimune e inflamatória, trabalhando em conjunto com o poder do sistema imunológico humano.
A pesquisa se baseia no aumento do interesse clínico na modulação do sistema imunológico para tratar cânceres e doenças autoimunes, bem como em trabalhos anteriores com ácido retinóico all-trans (ATRA), que é produzido naturalmente no corpo e ajuda as células a crescer e se desenvolver. Ao abordar esses desafios da perspectiva de um laboratório de engenharia de biomateriais, a equipe acrescenta duas inovações importantes aos métodos anteriores: liberação local e aproveitamento do microambiente conjunto para eficácia sustentada.
Com este método, o ATRA encapsulado é injetado diretamente em uma articulação afetada pela artrite reumatóide, onde permanece em vigor por pelo menos várias semanas. Durante esse tempo, o ATRA transforma as células causadoras de doenças em células que interrompem a doença, conhecidas como células T reguladoras, que podem tratar ou prevenir a doença em outras partes do corpo.
“Essencialmente, nosso sistema transforma o local da doença em uma fábrica que produz células T reguladoras”, disse David A. McBride, estudante de engenharia química da UC San Diego, supervisionado pelo professor de nanoengenharia Nisarg Shah. “Ele usa um biomaterial biodegradável para facilitar a liberação programada de ATRA, que reprograma as células T para que possam tratar doenças”.
A pesquisa foi publicada na edição de 8 de março de 2023 da ciência avançada. McBride é coautor do artigo.
“Esta é uma linha de pesquisa muito promissora que utiliza a mais recente e melhor tecnologia em imunoengenharia para combater a artrite”, disse Iannis Adamopoulous, professor associado de medicina no Centro Médico Beth Israel Deaconess de Harvard, Departamento de Medicina, Divisão de Reumatologia.
O que é ATRA?
ATRA é uma pequena molécula atualmente aprovada pela FDA para tratar a leucemia promielocítica aguda (APML). Pesquisas nas últimas duas décadas sugeriram que ela também é promissora no tratamento da artrite autoimune e no alívio da inflamação. No entanto, esse método depende do ATRA viajar livremente por todo o corpo, o que pode causar imunossupressão e toxicidade fora do alvo potencialmente significativa, juntamente com outros efeitos colaterais indesejados.
“Trabalhos anteriores estabeleceram que o ATRA tem potencial no tratamento da artrite autoimune, mas a via de administração impediu que o trabalho fosse relevante para a tradução clínica”, disse McBride.
Quando o ATRA é encapsulado usando materiais biodegradáveis, ele pode ser injetado diretamente nas articulações em concentrações terapêuticas, mas, à medida que se difunde para fora da articulação, entra na circulação em concentrações muito mais baixas, minimizando ou evitando efeitos indesejados. Sem a liberação controlada proporcionada pelo encapsulamento do biomaterial, os pacientes precisariam de múltiplas injeções por dia para obter os mesmos efeitos, o que seria impraticável na maioria dos casos.
Como funciona
Quando o sistema imunológico humano funciona adequadamente, as células T auxiliares patrulham o corpo em busca de patógenos causadores de doenças. Quando um patógeno é detectado, uma célula T auxiliar pode recrutar células adicionais para ajudar a combatê-lo. “É mais ou menos como você pode ter carros de polícia perambulando pela cidade e, quando alguém vê um crime ocorrendo, eles pedem reforços para controlar a situação”, disse McBride.
Muitas doenças autoimunes resultam de casos de “identidade equivocada”, nos quais essas células atacam um alvo de perigo percebido que, na verdade, faz parte de células que funcionam normalmente no corpo. A proliferação subseqüente dessas células T patogênicas, que McBride chama de “maçãs podres”, pode resultar de uma combinação de fatores genéticos e ambientais e causar estragos no corpo quando convocam grandes equipes de células imunes para impasses desnecessários.
Por exemplo, “no diabetes tipo 1, você tem maçãs podres que exigem reforços contra o pâncreas”, disse McBride. “Na esclerose múltipla, é contra os neurônios. Na artrite reumatoide, é contra as articulações. Então, seu sistema imunológico reconhece isso como algo a ser atacado e recruta um monte de células imunológicas adicionais para esses locais e luta uma guerra até que todos os patógenos desapareçam. Só que, neste caso, não está atacando patógenos, mas partes saudáveis do corpo.”
Muitas abordagens atuais bloqueiam os sinais químicos que as células imunológicas usam para se comunicar, impedindo efetivamente que as células T patogênicas chamem reforços sem eliminar as “maçãs podres”. O ATRA liberado no tempo os reprograma para agir como células T reguladoras, ou “maçãs boas”. Essas células ainda têm a capacidade de reconhecer e ativar nas articulações, mas, em vez de chamar células imunológicas adicionais, elas ajudam a resolver a inflamação. Em áreas como articulações, que não são recomendadas para injeções repetidas, a formulação de liberação sustentada permite exposição terapêutica suficiente para inverter o equilíbrio.
O ATRA faz modificações duradouras na capacidade da maquinaria celular de ler o DNA celular, melhorando a função das células T reguladoras anti-inflamatórias. Isso trata as células T no local da doença e gera células T reguladoras específicas para esse tecido doente. Então, quando essas células se movem para outros locais de doença, elas podem ajudar a resolver a inflamação e promover a cura. Como as células são específicas para a doença, elas não interferem na função imunológica normal, permitindo que complementem as terapias existentes ou forneçam alternativas para os pacientes que precisam delas.
“A parte mais legal disso é que o local tratado da doença, onde as maçãs podres proliferavam anteriormente, agora se torna um local que pode gerar reguladores que agora podem patrulhar o corpo e realmente prevenir doenças”, disse McBride.
As limitações das abordagens existentes
Pacientes com artrite reumatóide são frequentemente tratados com medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) e, em muitos pacientes, essa abordagem funciona bem. No entanto, cerca de um terço dos pacientes não responde adequadamente aos DMARDs de primeira linha e apresentam algumas desvantagens significativas.
Primeiro, durante o uso de DMARDs, alguns pacientes se tornam mais suscetíveis a doenças infecciosas e exibem respostas mais fracas às vacinas. A esse respeito, “a pandemia de COVID-19 trouxe muito mais compreensão sobre os riscos da imunossupressão à consciência pública”, disse McBride.
Além disso, como a maioria dos imunossupressores atualmente usados para tratar a artrite reumatóide permanece no sistema por até duas semanas, não há opção de interromper o tratamento se ocorrer uma infecção perigosa. Isso é agravado quando os pacientes usam dois ou mais tratamentos simultaneamente, o que não é incomum devido à complexidade da doença. O uso de vários imunossupressores poderosos pode exacerbar os riscos de infecções ou câncer.
“Se você puder ter uma opção de tratamento que não tenha um efeito imunossupressor, poderá realmente reduzir o risco para pacientes que precisam de várias modalidades de tratamento para manter sua doença autoimune sob controle”, disse McBride.
Finalmente, para alguns pacientes, os imunossupressores funcionam bem por um tempo e depois perdem sua eficácia. Isso pode acontecer quando seus corpos desenvolvem anticorpos que neutralizam os medicamentos ou surgem novos caminhos de doença. Novos tratamentos como este poderiam complementar os DMARDs, compensando a diminuição da eficácia ou exigindo doses mais baixas para começar.
“Em pacientes bem controlados, é desejável reduzir ou eliminar a necessidade de drogas imunossupressoras”, disse Shah. “No entanto, quando é tentado, os estudos mostraram que a doença pode se agravar novamente. Portanto, ter uma opção não imunossupressora pode ajudar muito.”
Métodos de pesquisa, desafios e próximos passos
A equipe testou seu método de encapsulamento de biomaterial usando uma combinação de células de camundongos e humanas. Depois que isso alcançou resultados positivos, eles fizeram a transição para modelos de ratos de artrite autoimune, chegando mais perto de simular a notável complexidade de um caso real de doença autoimune em um sujeito humano.
O trabalho exigiu vários modelos de doenças, cada um projetado para demonstrar um aspecto específico da hipótese da equipe, além de rastrear rigorosamente as células desde seus pontos de origem na injeção até os outros locais onde recircularam e se mostraram eficazes no combate à doença.
Atualmente, os pesquisadores estão trabalhando ativamente para a comercialização. “Como esta é minha primeira experiência com algo assim, é difícil para mim estimar, mas atualmente estamos visando a aprovação para iniciar os ensaios clínicos dentro de cinco anos”, disse McBride. Para avaliar possíveis rotas de comercialização, McBride participou do Instituto da UC San Diego para os programas NSF I-Corps e MedTech Accelerator da Global Entrepreneur (IGE).
O poder de uma abordagem multidisciplinar
Quando ele entrou na pós-graduação na UC San Diego, McBride estava focado na modelagem de padrões complexos de sinalização em sistemas biológicos, para os quais a artrite reumatóide forneceu muitos exemplos intrigantes. Ele se tornou mais engajado à medida que ganhou consciência do lado humano da doença.
“Sempre fico surpreso com quantas pessoas conhecem alguém lutando contra uma doença autoimune ou estão lutando contra uma”, disse ele. “Essas experiências realmente mudaram de um problema interessante no papel que estou tentando resolver para um problema real e difícil na vida de amigos e familiares”, disse.
Esta pesquisa exigiu uma abordagem altamente interdisciplinar, contando com a contribuição de especialistas em design de biomateriais, imunologia, reumatologia clínica e muito mais. McBride credita o ambiente altamente colaborativo no campus da UC San Diego como um fator crucial para seu sucesso.
“A UC San Diego não apenas promove a colaboração acadêmica, mas também fornece vários recursos para traduzir nossas descobertas além do laboratório e na clínica”, disse ele. “Mais recentemente, estamos entusiasmados por termos recebido uma bolsa interna da UC San Diego sob o programa Accelerating Innovations to Market.”
Shah, McBride e o coautor do artigo Nunzio Bottini, MD, PhD, ex-professor de medicina da UC San Diego, agora no Cedars-Sinai Medical Center, receberam o prêmio Accelerating Innovation to Market (AIM) para 2023. “Ao incluir especialistas da indústria e de investimentos de alto calibre no processo de seleção, fornece validação preciosa do potencial comercial de nossa ideia”, disse Bottini. “Além disso, ele oferece suporte ao laboratório na conclusão do trabalho de validação de prova de conceito necessário para acelerar a tradução.”
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