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Uma equipe de pesquisadores do University of Michigan Health Rogel Cancer Center projetou uma molécula que prejudica a sinalização mediada por dois principais impulsionadores da resistência à terapia do câncer. O projeto e a avaliação pré-clínica do inibidor, MTX-531, foram publicados em Natureza Câncer.
Pesquisadores, liderados por Judith Sebolt-Leopold, Ph.D., descobriram o MTX-531, um inibidor de quinase com a capacidade de bloquear seletivamente o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e a fosfatidilinositol 3-OH quinase (PI3K).
“Por meio do direcionamento duplo de EGFR e PI3K, o MTX-531 atua para desligar os mecanismos de escape que os tumores usam para resistir ao tratamento. Em certos tipos de câncer, como carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço, cada uma dessas cinases é conhecida por mediar a resistência à inibição da outra”, disse Sebolt-Leopold, professor pesquisador de radiologia e farmacologia na Michigan Medicine e colíder do programa de terapêutica de desenvolvimento de Rogel.”
O estudo mostra que, em modelos de camundongos, o MTX-531 levou a regressões tumorais em vários modelos de câncer de cabeça e pescoço e foi bem tolerado. Além disso, o MTX-531, em combinação com medicamentos que visam a via RAS, demonstrou ser altamente eficaz contra tumores gastrointestinais com mutação KRAS originários do cólon ou pâncreas.
Outros inibidores de PI3K estão associados à hiperglicemia, que pode ser grave o suficiente para que o tratamento precise ser interrompido. O MTX-531 não leva a esse efeito colateral, indicando que pode se tornar uma opção de tratamento menos tóxica.
O design inovador do MTX-531 foi alcançado por meio de uma abordagem de química computacional, liderada por Sebolt-Leopold e Christopher Whitehead, Ph.D., ex-membro da equipe do laboratório Leopold e atualmente diretor de operações da MEKanistic Therapeutics, Inc. O trabalho em equipe de Whitehead e Sebolt-Leopold começou há mais de 20 anos, quando ambos os cientistas colaboraram no programa de inibidores de MEK da Pfizer.
Sebolt-Leopold diz que o MTX-531 é uma demonstração de seu compromisso contínuo com o avanço da pesquisa do câncer, descobrindo e avançando terapêuticas de primeira classe. “Em laboratórios de empresas farmacêuticas, muitas vezes não se tem a oportunidade de modelar aplicações clínicas de candidatos principais em detalhes”, disse Sebolt-Leopold. “Na Michigan Medicine, tenho a oportunidade única de estender minha pesquisa sobre agentes moleculares direcionados a um nível mais translacional.”
Atividades avançadas de desenvolvimento estão em andamento para dar suporte à avaliação clínica do MTX-531. Os pesquisadores estão esperançosos de que esses estudos levarão, em última análise, ao início de ensaios clínicos em pacientes.
Autores adicionais: Chrisopher Whitehead, Elizabeth Ziemke, Christy Frankowski-McGregor, Rachel Mumby, June Chung, Jinju Li, Nathaniel Osher, Oluwadara Coker, Veerabhadran Baladandayuthapani, Scott Kopetz e Judith Sebolt-Leopold.
Financiamento: National Institutes of Health concede bolsas R01CA220199, R01 CA242764, R21 CA267412, R44CA213715 e R41CA261407
Divulgação: Whitehead e Sebolt-Leopold são inventores de patentes que descrevem o MTX-531, de propriedade da Universidade de Michigan e da MEKanistic, e podem receber pagamentos de royalties da universidade. Patentes de compostos foram licenciadas para a MEKanistic, Inc., uma empresa na qual Whitehead e Sebolt-Leopold têm interesse financeiro.
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