Novas e melhoradas moléculas de administração de fármacos para o músculo esquelético

Pesquisadores da Universidade Metropolitana de Tóquio criaram uma nova molécula de administração de medicamentos, um complexo de polímero zwitteriônico que pode ajudar a obter DNA plasmídico dentro das células quando injetado no músculo esquelético, uma etapa crucial na expressão de RNA terapêutico e proteínas. O estudo foi publicado no periódico Ciência dos Biomateriais.

O novo composto é efetivamente ligado ao DNA plasmídico sem afetar sua estrutura. Injetado em músculos de camundongos, a equipe observou expressão genética disseminada.

Os sistemas de administração de medicamentos sustentam muitos dos avanços clínicos da nossa era. Por exemplo, a vacina contra a COVID-19 usa nanopartículas lipídicas para encapsular o RNA mensageiro (mRNA) e carregá-las para dentro das células por um processo chamado endocitose; uma vez dentro, o mRNA é liberado via “escape endossomal” antes de ser “traduzido” pela maquinaria celular em antígenos que provocam uma resposta imune.

Mas, embora tais métodos tenham sido usados ​​com sucesso, ainda há desafios a serem superados, como agregação indesejada do portador. À medida que os tratamentos se diversificam, os pesquisadores estão em busca de novos métodos de entrega para uma gama mais ampla de aplicações.

Uma equipe da Universidade Metropolitana de Tóquio liderada pelo professor Shoichiro Asayama tem estudado o uso de poliíons, polímeros com carga elétrica, para transportar DNA plasmídeo (pDNA) para dentro das células.

O DNA plasmídeo pode ser transcrito para RNA mensageiro ou traduzido em proteínas, tornando-os um veículo versátil para terapias. Eles também são polímeros carregados negativamente que podem se ligar a poliíons carregados positivamente.

No entanto, simplesmente fazer um polímero grande e carregado positivamente está longe de ser o ideal, já que sua carga pode torná-lo tóxico para as células. Esforços recentes se voltaram para zwitterions, ou seja, compostos com carga positiva em uma parte e carga negativa em outra.

Agora, a equipe projetou o primeiro composto de polímero zwitteriônico (CA-PVIm) com um cátion imidazólio (carga positiva) que pode formar um complexo com pDNA.

Os grupos imidazólio têm a vantagem de ter carga positiva espalhada sobre um anel de átomos, dando a eles uma boa chance de se ligar fortemente ao pDNA. Porções carregadas negativamente eram compostas de grupos carboxila espaçados por uma curta cadeia de hidrocarbonetos; estes eram adicionados à cadeia do polímero em diferentes proporções.

Em experimentos preliminares, eles descobriram que seu novo composto tinha uma camada de moléculas de água ligadas em solução que poderia torná-las bioinertes. Misturado com pDNA, um método usado para separar compostos de DNA por comprimento foi usado para mostrar que o pDNA pode complexar com sucesso com CA-PVIm. Outras medições também demonstraram que a estrutura hierárquica complexa do pDNA foi preservada.

A equipe colocou seu composto à prova injetando-o no tecido muscular de camundongos. Comparado ao pDNA puro, eles encontraram expressão genética devido ao pDNA em uma área drasticamente mais ampla.

Isso mostrou claramente que seu poliíon estava sendo absorvido pelas células e passando por escape endosomal. Eles também identificaram um composto ótimo, com 7% dos sítios disponíveis recebendo cargas negativas (CA(7)-PVIm), que deu o maior efeito.

Como ele pode transportar sua carga sobre grandes massas musculares, as descobertas da equipe prometem novas terapias para doenças musculares graves.