Medicamento para Alzheimer pode um dia ajudar a salvar vidas induzindo um estado de ‘animação suspensa’

Pesquisadores do Instituto Wyss de Engenharia Biológica da Universidade Harvard relatam que conseguiram colocar girinos de sapos Xenopus laevis em um estado de torpor semelhante à hibernação usando donepezil (DNP), um medicamento aprovado pelo FDA para tratar Alzheimer.

A equipe já havia usado outro medicamento, o SNC80, para obter resultados semelhantes em girinos e aumentar a sobrevivência de corações inteiros de mamíferos para transplantes, mas o SNC80 não é aprovado para uso clínico em humanos porque pode causar convulsões. Em contraste, o DNP já está sendo usado na clínica, o que significa que ele potencialmente poderia ser rapidamente reaproveitado para uso em situações de emergência para prevenir lesões irreversíveis em órgãos enquanto uma pessoa está sendo transportada para um hospital.

“Resfriar o corpo de um paciente para desacelerar seus processos metabólicos tem sido usado há muito tempo em ambientes médicos para reduzir ferimentos e problemas de longo prazo de condições graves, mas atualmente isso só pode ser feito em um hospital com bons recursos”, disse o coautor Michael Super, Ph.D., Diretor de Imunomateriais no Wyss Institute. “Alcançar um estado semelhante de ‘biostase’ com um medicamento facilmente administrado como o DNP poderia potencialmente salvar milhões de vidas todos os anos.”

Esta pesquisa, publicada hoje em ACS Nanofoi apoiado como parte do DARPA Biostasis Program, que financia projetos que visam estender o tempo para tratamento médico que salva vidas, frequentemente chamado de “a Hora de Ouro”, após lesão traumática ou infecção aguda. O Wyss Institute participa do Biostasis Program desde 2018 e atingiu vários marcos importantes nos últimos anos.

Usando uma combinação de algoritmos de aprendizado de máquina preditivos e modelos animais, a equipe Biostasis da Wyss identificou e testou previamente compostos de medicamentos existentes que tinham o potencial de colocar tecidos vivos em um estado de animação suspensa. Seu primeiro candidato bem-sucedido, SNC80, reduziu significativamente o consumo de oxigênio (um proxy para o metabolismo) tanto em um coração de porco batendo quanto em chips de órgãos humanos, mas tem um efeito colateral conhecido de causar convulsões quando injetado sistemicamente.

No novo estudo, eles mais uma vez recorreram ao seu algoritmo, NeMoCad, para identificar outros compostos cujas estruturas são semelhantes ao SNC80. Seu principal candidato foi o DNP, que foi aprovado desde 1996 para tratar Alzheimer.

“Curiosamente, overdoses clínicas de DNP em pacientes que sofrem de Alzheimer foram associadas a sonolência e redução da frequência cardíaca — sintomas semelhantes ao torpor. No entanto, este é o primeiro estudo, até onde sabemos, que se concentra em alavancar esses efeitos como a principal resposta clínica, e não como efeitos colaterais”, disse a primeira autora do estudo, María Plaza Oliver, Ph.D., que era bolsista de pós-doutorado no Wyss Institute quando o trabalho foi conduzido.

A equipe usou girinos de X. laevis para avaliar os efeitos do DNP em um organismo vivo inteiro, e descobriu que ele induziu com sucesso um estado de torpor que poderia ser revertido quando a droga era removida. A droga, no entanto, pareceu causar alguma toxicidade, e acumulou-se em todos os tecidos dos animais.

Para resolver esse problema, os pesquisadores encapsularam DNP dentro de nanocarreadores lipídicos e descobriram que isso reduzia a toxicidade e fazia com que o medicamento se acumulasse no tecido cerebral dos animais. Esse é um resultado promissor, pois o sistema nervoso central é conhecido por mediar a hibernação e o torpor em outros animais também.

Embora tenha sido demonstrado que o DNP protege os neurônios do estresse metabólico em modelos de doença de Alzheimer, a equipe alerta que mais trabalho é necessário para entender exatamente como ele entra em torpor, bem como aumentar a produção do DNP encapsulado para uso em animais maiores e, potencialmente, em humanos.

“Donepezil tem sido usado mundialmente por pacientes por décadas, então suas propriedades e métodos de fabricação são bem estabelecidos. Nanocarreadores lipídicos semelhantes aos que usamos também são agora aprovados para uso clínico em outras aplicações.

“Este estudo demonstra que uma versão encapsulada do medicamento poderia ser usada no futuro para dar aos pacientes tempo crítico para sobreviver a ferimentos e doenças devastadoras, e poderia ser facilmente formulada e produzida em escala em um período de tempo muito menor do que um novo medicamento”, disse o autor sênior Donald Ingber.

Outros autores do artigo incluem os ex-membros da Wyss Erica Gardner, Takako Takeda, Shruti Kaushal, Vaskar Gnyawali e Richard Novak; os atuais membros da Wyss Tiffany Lin, Katherine Sheehan, Megan Sperry, Shanda Lightbown, Ramsés Martínez, Daniela del Campo, Haleh Fotowat, Michael Lewandowski e Alexander Pauer; e Maria V. Lozano e Manuel J. Santander Ortega da Universidade de Castilla-La Mancha, Espanha.