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Os tratamentos com anticorpos podem ativar o sistema imunológico para combater doenças como Parkinson, Alzheimer e câncer colorretal, mas são menos eficazes quando se ligam a si mesmos e a outras moléculas que não são marcadores de doenças.
Agora, novos algoritmos de aprendizado de máquina desenvolvidos na Universidade de Michigan podem destacar áreas problemáticas em anticorpos que os tornam propensos a se ligarem a moléculas não-alvo.
“Podemos usar os modelos para identificar as posições nos anticorpos que estão causando problemas e mudar essas posições para corrigir o problema sem causar novos”, disse Peter Tessier, professor Albert M. Mattocks de Ciências Farmacêuticas na UM e autor correspondente do estudo em Engenharia Biomédica da Natureza.
“Os modelos são úteis porque podem ser usados em anticorpos existentes, em anticorpos totalmente novos em desenvolvimento e até mesmo em anticorpos que ainda não foram produzidos”.
Os anticorpos combatem doenças ligando moléculas específicas chamadas antígenos a agentes causadores de doenças – como a proteína spike do vírus que causa o COVID-19. Uma vez ligado, o anticorpo inativa diretamente os vírus ou células prejudiciais ou sinaliza às células imunológicas do corpo para fazê-lo.
Infelizmente, os anticorpos concebidos para se ligarem aos seus antigénios específicos de forma muito forte e rápida também podem ligar-se a moléculas não antigénicas, o que remove os anticorpos antes de atingirem uma doença. Esses anticorpos também são propensos a se ligar a outros anticorpos do mesmo tipo e, no processo, formar soluções espessas que não fluem facilmente através das agulhas que administram os medicamentos anticorpos.
“Os anticorpos ideais deveriam fazer três coisas ao mesmo tempo: ligar-se firmemente ao que deveriam, repelir-se e ignorar outras coisas no corpo”, disse Tessier.
É improvável que um anticorpo que não atenda a todos os três requisitos se torne um medicamento bem-sucedido, mas muitos anticorpos em estágio clínico não conseguem. No seu novo estudo, a equipa de Tessier mediu a atividade de 80 anticorpos em fase clínica no laboratório e descobriu que 75% dos anticorpos interagiam com as moléculas erradas, entre si ou com ambos.
Alterar os aminoácidos que compõem um anticorpo e, por sua vez, a estrutura 3D do anticorpo, poderia impedir o mau comportamento dos anticorpos porque a estrutura de um anticorpo determina o que ele pode se ligar. Mas algumas alterações podem causar mais problemas do que resolver, e o anticorpo médio tem centenas de posições diferentes de aminoácidos que podem ser alteradas.
“Explorar todas as mudanças para um único anticorpo leva cerca de dois dias úteis com nossos modelos, o que é substancialmente mais curto em comparação com a medição experimental de cada anticorpo modificado – o que levaria meses, na melhor das hipóteses”, disse Emily Makowski, recente Ph.D. graduado em ciências farmacêuticas e primeiro autor do estudo.
Os modelos da equipe, que são treinados com base nos dados experimentais coletados de anticorpos em estágio clínico, podem identificar como alterar os anticorpos, de modo que marquem todas as três caixas com 78% a 88% de precisão. Isso reduz o número de alterações de anticorpos que os engenheiros químicos e biomédicos precisam fabricar e testar em laboratório.
“O aprendizado de máquina é fundamental para acelerar o desenvolvimento de medicamentos”, disse Tiexin Wang, estudante de doutorado em engenharia química e coautor do estudo.
As empresas de biotecnologia já estão a começar a reconhecer o potencial da aprendizagem automática para optimizar a próxima geração de anticorpos terapêuticos.
“Algumas empresas desenvolveram anticorpos que os entusiasmam porque têm uma atividade biológica desejada, mas sabem que terão problemas quando tentarem usar esses anticorpos como medicamentos”, disse Tessier. “É aí que entramos e mostramos a eles os pontos específicos em seus anticorpos que precisam ser corrigidos, e já estamos ajudando algumas empresas a fazer isso”.
A pesquisa foi financiada pelo Centro de Tecnologia de Interação Biomolecular, Institutos Nacionais de Saúde, Fundação Nacional de Ciência e Presidente Albert M. Mattocks, e foi conduzida em colaboração com o Instituto Biointerfaces e EpiVax Inc.
A Universidade de Michigan e a Sanofi registraram um pedido de patente para o método experimental que forneceu os dados usados para treinar o algoritmo.
Tessier recebeu honorários por apresentações convidadas nesta pesquisa da GlaxoSmithKline, Bristol Myers Squibb, Janssen e Genentech.
Tessier também é professor de engenharia química e engenharia biomédica.
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