Usando nanoestruturas ligadas a íons metálicos para melhorar a resposta imune e impulsionar o tratamento de tumores de mama

O bloqueio do ponto de verificação imune (ICB) é um dos métodos primários de imunoterapia tumoral. No entanto, dados clínicos mostraram que apenas uma parte dos pacientes responde ao tratamento com ICB. Como o ambiente imunossupressor do tumor desempenha um papel crucial na terapia com ICB, encontrar maneiras de remodelar efetivamente esse ambiente e aumentar a taxa de resposta ao tratamento com ICB tornou-se um foco importante.

Em um estudo publicado em Natureza Nanotecnologiauma equipe de pesquisa liderada pelo Prof. Wang Hai e Nie Guangjun do Centro Nacional de Nanociência e Tecnologia da Academia Chinesa de Ciências, em colaboração com o Prof. Ran Haitao da Universidade Médica de Chongqing, desenvolveu três tipos de nanoestruturas que combinam L-fenilalanina com íons metálicos.

Este design inovador pode remodelar efetivamente o ambiente imunossupressor do tumor e aumentar significativamente a eficácia da imunoterapia com ICB.

As células dendríticas (DCs) desempenham um papel crucial na resposta imune contra câncer e infecções. DCs maduras são essenciais para ativar a imunidade específica do tumor. Na última década, dois modos principais de ativação foram descobertos para induzir a maturação das DCs e desencadear a resposta imune inicial: padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados a danos (DAMPs).

Além desses sinais de perigo, muitas funções das DCs, incluindo maturação, produção de citocinas e migração, também são reguladas por sinais elétricos no corpo. A concentração de íons de potássio e cálcio nas DCs está intimamente relacionada ao seu processo de maturação. No entanto, o movimento de íons metálicos para dentro e para fora das células é estritamente controlado por canais iônicos, e atualmente não há uma maneira eficaz de ativar esses canais.

Para ativar os canais de íons de potássio na membrana DC, os pesquisadores usaram íons de magnésio, íons de ferro e íons de zinco para coordenar com L-fenilalanina, criando três tipos de nanoestruturas: nanoesferas (Ph–Mg), nanoagulhas (Ph–Fe) e nanofolhas (Ph–Zn). Eles descobriram que esses nanomateriais podiam entrar nas células por meio de pinocitose e endocitose mediada por caveolas, mas eram instáveis ​​em ambientes ácidos.

Simulações de computador indicaram que as nanoestruturas desmontadas seriam liberadas como dímeros de L-fenilalanina quelada por íons metálicos. Esses dímeros podem se ligar à região transmembrana S4 do canal de íons de potássio (Kv1.3), fazendo com que a estrutura Kv1.3 mude, alargando o canal e ativando o canal de íons de potássio.

A saída de íons potássio, juntamente com o influxo de íons cálcio desencadeado pela despolarização, ativa a via de sinalização NF–κB regulada pela calmodulina, promovendo a maturação das DC e desencadeando a secreção de citocinas pró-inflamatórias.

Além disso, os pesquisadores descobriram que a absorção de nanoestruturas por DCs pode induzir a liberação de catepsina B, que, junto com o fluxo de íons de potássio, ativa a via do inflamossomo intimamente relacionada à maturação de DCs. Eles mostraram que a restrição de nutrientes pode aumentar a absorção de nanomateriais por DCs, regular positivamente a expressão de calmodulina e degradar IkBα, fortalecendo ainda mais a via NF–κB.

“Atualmente, a maioria da regulação de proteínas se concentra no desenvolvimento de inibidores. Encontrar maneiras de ativar funções de proteínas ainda é desafiador”, disse o Prof. Wang, o principal autor deste estudo. “Felizmente, descobrimos que usar nanomedicina pode ativar precisamente o canal de íons de potássio Kv1.3 em DCs. Essa ativação reverte o ambiente imunossupressor do tumor e aumenta a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico.”

Os pesquisadores desenvolveram nanoestruturas de íons metálicos-aminoácidos que podem regular estruturas de canais iônicos, promovendo a ativação da resposta imune inata ao ajustar os íons de potássio e cálcio em DCs. Isso remodela o ambiente imunossupressor do tumor, fornecendo uma nova estratégia para melhorar a eficácia da terapia ICB.