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Visar o metabolismo do ferro nas células do sistema imunológico pode oferecer uma nova abordagem para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico (LES) – a forma mais comum da doença autoimune crônica lúpus.
Uma equipe multidisciplinar de investigadores do Vanderbilt University Medical Center descobriu que o bloqueio de um receptor de absorção de ferro reduz a patologia da doença e promove a atividade de células T reguladoras antiinflamatórias em um modelo de camundongo com LES. As descobertas foram publicadas em 13 de janeiro na revista Ciência Imunologia.
O lúpus, incluindo o LES, ocorre quando o sistema imunológico ataca os próprios tecidos saudáveis de uma pessoa, causando dor, inflamação e dano tecidual. O lúpus afeta mais comumente a pele, articulações, cérebro, pulmões, rins e vasos sanguíneos. Cerca de 1,5 milhão de americanos e 5 milhões de pessoas em todo o mundo têm uma forma de lúpus, de acordo com a Lupus Foundation of America.
Os tratamentos para o lúpus visam controlar os sintomas, reduzir o ataque do sistema imunológico aos tecidos e proteger os órgãos contra danos. Apenas um agente biológico direcionado foi aprovado para o tratamento do LES, o belimumabe em 2011.
“Tem sido um verdadeiro desafio criar novas terapias para o lúpus”, disse Jeffrey Rathmell, PhD, professor de Patologia, Microbiologia e Imunologia e Cornelius Vanderbilt Chair em Imunobiologia. “A população de pacientes e a doença são heterogêneas, o que dificulta o desenho e a condução de ensaios clínicos.”
O grupo de Rathmell tem um interesse de longa data no lúpus como parte de um esforço mais amplo para compreender os mecanismos da autoimunidade.
Quando a colega de pós-doutorado Kelsey Voss, PhD, começou a estudar o metabolismo das células T no lúpus, ela percebeu que o ferro parecia ser um “denominador comum em muitos dos problemas nas células T”, disse ela. Ela também ficou intrigada com a descoberta de que as células T de pacientes com lúpus têm altos níveis de ferro, embora os pacientes sejam frequentemente anêmicos.
“Não ficou claro por que as células T eram ricas em ferro, ou o que isso significava”, disse Voss, primeiro autor do estudo. Ciência Imunologia papel.
Para explorar o metabolismo do ferro das células T no lúpus, Voss e Rathmell basearam-se na experiência de outros investigadores do VUMC:
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Eric Skaar, PhD, e sua equipe têm experiência no estudo de ferro e outros metais;
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Amy Major, PhD, e seu grupo forneceram um modelo de LES em camundongos; e
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Michelle Ormseth, MD, MSCI, e sua equipe recrutaram pacientes com LES para fornecer amostras de sangue.
Primeiro, Voss usou uma tela de edição do genoma CRISPR para avaliar os genes de manipulação de ferro nas células T. Ela identificou o receptor de transferrina, que importa ferro para as células, como crítico para as células T inflamatórias e inibitório para as células T reguladoras anti-inflamatórias.
Os pesquisadores descobriram que o receptor de transferrina era mais expresso em células T de camundongos propensos ao LES e células T de pacientes com LES, o que fazia com que as células acumulassem muito ferro.
“Vemos muitas complicações decorrentes disso – as mitocôndrias não funcionam adequadamente e outras vias de sinalização são alteradas”, disse Voss.
Um anticorpo que bloqueia o receptor de transferrina reduziu os níveis intracelulares de ferro, inibiu a atividade inflamatória das células T e aumentou a atividade regulatória das células T. O tratamento de camundongos propensos ao LES com o anticorpo reduziu a patologia renal e hepática e aumentou a produção do fator anti-inflamatório IL-10.
“Foi realmente surpreendente e emocionante encontrar diferentes efeitos do receptor de transferrina em diferentes tipos de células T”, disse Voss. “Se você está tentando atingir uma doença autoimune afetando a função das células T, você deseja inibir as células T inflamatórias, mas não prejudicar as células T reguladoras. Isso é exatamente o que o alvo do receptor de transferrina fez.”
Em células T de pacientes com lúpus, a expressão do receptor de transferrina correlacionou-se com a gravidade da doença, e o bloqueio do receptor in vitro aumentou a produção de IL-10.
Os pesquisadores estão interessados em desenvolver anticorpos do receptor de transferrina que se ligam especificamente às células T, para evitar quaisquer efeitos potenciais fora do alvo (o receptor de transferrina medeia a absorção de ferro em muitos tipos de células). Eles também estão interessados em estudar os detalhes de sua descoberta inesperada de que o bloqueio do receptor de transferrina aumenta a atividade reguladora das células T.
Skaar é professor de Patologia Ernest W. Goodpasture e diretor do Instituto Vanderbilt de Infecção, Imunologia e Inflamação. Major, professor associado de Medicina, e Ormseth, professor assistente de Medicina, são membros do corpo docente da Divisão de Reumatologia e Imunologia. Rathmell é o diretor do Vanderbilt Center for Immunobiology.
Outros autores do estudo incluem Allison Sewell, Evan Krystofiak, PhD, Katherine Gibson-Corley, DVM, PhD, Arissa Young, MD, Jacob Basham, MD, Ayaka Sugiura, PhD, Emily Arner, PhD, William Beavers, PhD, Dillon Kunkle , PhD, Megan Dickson, Gabriel Needle e W. Kimryn Rathmell, MD, PhD.
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (concede DK105550, AI153167, DK101003, AI150701, CA253718) e o Lupus Research Alliance William Paul Distinguished Innovator Award para Jeffrey Rathmell.
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