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Usando as tecnologias mais recentes – incluindo sequenciamento nuclear único de camundongos e tecido hepático humano e imagens avançadas de vidro 3D de camundongos para caracterizar as principais células produtoras de cicatrizes – os pesquisadores descobriram novos alvos de medicamentos candidatos para a doença hepática gordurosa não alcoólica ( DHGNA). A pesquisa foi conduzida por pesquisadores da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai.
Utilizando esses métodos inovadores, os pesquisadores descobriram uma rede de comunicação célula-a-célula que causa cicatrizes à medida que a doença hepática avança. As descobertas, publicadas on-line em 4 de janeiro na Ciência Medicina Translacionalpode levar a novos tratamentos.
Caracterizada por gordura no fígado e frequentemente associada a diabetes tipo 2, hipertensão e níveis elevados de lipídios no sangue, a DHGNA é uma ameaça mundial. Nos Estados Unidos, estima-se que 30 a 40 por cento dos adultos sejam afetados, com cerca de 20 por cento desses pacientes apresentando um estágio mais avançado chamado esteato-hepatite não alcoólica, ou NASH, que é marcado por inflamação do fígado e pode progredir para cicatrizes avançadas. (cirrose) e insuficiência hepática.
A NASH também é a causa de câncer de fígado que mais cresce em todo o mundo. Como os estágios avançados da NASH são causados pelo acúmulo de fibrose ou cicatrização, as tentativas de bloquear a fibrose estão no centro dos esforços para tratar a NASH, mas nenhum medicamento foi aprovado atualmente para esse fim, dizem os pesquisadores.
Como parte dos experimentos, os pesquisadores realizaram sequenciamento nuclear único em estudos paralelos de modelos de camundongos de NASH e tecido hepático humano de nove indivíduos com NASH e dois controles. Eles identificaram um número compartilhado de 68 pares de potenciais alvos de drogas nas duas espécies. Além disso, os pesquisadores buscaram um desses pares testando uma droga existente contra o câncer em camundongos como uma prova de conceito.
“Nosso objetivo era entender a base dessa cicatrização fibrótica e identificar alvos de drogas que poderiam levar a novos tratamentos para NASH avançada, estudando as células estreladas hepáticas, que são as principais células produtoras de cicatrizes no fígado”, disse o autor sênior do estudo, Scott L. Friedman, MD, Irene e Dr. Arthur M. Fishberg Professor de Medicina, Reitor de Descoberta Terapêutica e Chefe de Doenças do Fígado no Icahn Mount Sinai. “Ao combinar esta nova abordagem de imagem do fígado de vidro – um método avançado de limpeza de tecido que permite uma visão profunda – juntamente com a análise da expressão gênica em células estreladas individuais, revelamos uma compreensão totalmente nova de como essas células geram cicatrizes à medida que a NASH avança para o final estágios.”
Os pesquisadores descobriram que na doença avançada, as células estreladas desenvolvem uma rede densa, ou malha, de interações entre si que facilitam esses 68 pares de interação únicos não identificados anteriormente nesta doença.
“Confirmamos a importância de um desses pares de proteínas, NTF3-NTRK3, usando uma molécula já desenvolvida para bloquear NTRK3 em cânceres humanos e reaproveitamos para estabelecer seu potencial como uma nova droga para combater a fibrose NASH”, disse o primeiro autor Shuang (Sammi ) Wang, PhD, instrutor na Divisão de Doenças do Fígado. “Esta nova compreensão do desenvolvimento da fibrose sugere que a fibrose avançada pode ter um repertório único de sinais que aceleram a cicatrização, que representam um conjunto de alvos de drogas anteriormente não reconhecidos”.
Os pesquisadores levantam a hipótese de que o circuito de como as células se comunicam umas com as outras evolui à medida que a doença progride, de modo que algumas drogas podem ser mais eficazes no início e outras em estágios mais avançados. E o mesmo medicamento pode não funcionar para todos os estágios da doença.
Os pesquisadores estão trabalhando atualmente com os químicos de Icahn Mount Sinai para otimizar ainda mais os inibidores de NTRK3 para o tratamento da fibrose hepática. Em seguida, os pesquisadores planejam rastrear funcionalmente todos os candidatos a interatores em um sistema de cultura de células, seguido de testes em modelos pré-clínicos de doença hepática, como fizeram para o NTRK3. Além disso, eles esperam estender seus esforços para determinar se interações semelhantes entre células fibrogênicas estão por trás da fibrose de outros tecidos, incluindo coração, pulmão e rins.
O artigo é intitulado “Um circuito de sinalização autócrina em células estreladas hepáticas subjacente à fibrose avançada na esteato-hepatite não alcoólica”.
Co-autores adicionais são: Kenneth Li (Icahn Mount Sinai); Eliana Pickholz Li (Icahn Mount Sinai); Ross Dobie (Universidade de Edimburgo, Reino Unido); Kylie P. Matchett (Universidade de Edimburgo, Reino Unido); Neil C. Henderson (Universidade de Edimburgo, Reino Unido); Chris Carrico (Gordian Biotechnology, CA); Ian Driver (Gordian Biotechnology, CA); Martin Borch Jensen (Gordian Biotechnology, CA); Li Chen PharmaNest, Inc., NJ); Mathieu Petitjean (PharmaNest, Inc., NJ); Dipankar Bhattacharya (Icahn Mount Sinai); Maria I. Fiel (Icahn Mount Sinai); Xiao Liu (Universidade da Califórnia); Tatiana Kisseleva (Universidade da Califórnia); Uri Alon (Instituto de Ciências Weizmann, Israel); Miri Adler (Escola de Medicina da Universidade de Yale, CT); Ruslan Medzhitov (Escola de Medicina da Universidade de Yale, CT).
O trabalho foi financiado, em parte, por fundos dos números de concessão do National Institutes of Health R01DK56621, R01DK128289, TR004419, P30CA196521, R01DK101737, R01DK099205, R01DK111866, R01AA028550, P50AA011999, P3051 DK12.
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