.
Cientistas da UNC School of Medicine e UNC Eshelman School of Pharmacy, em colaboração com uma equipe da Queen Mary University of London, iluminaram os eventos moleculares subjacentes a um movimento hereditário e distúrbio neurodegenerativo conhecido como ARSACS – ataxia espástica autossômica recessiva de Charlevoix-Saguenay , nomeado para dois vales de Quebec onde os primeiros casos foram encontrados.
Crianças com ARSACS geralmente apresentam dificuldades para andar no segundo ano de vida e uma gama crescente de problemas neurológicos a partir de então. No cerebelo – uma área do cérebro que coordena o movimento e o equilíbrio – neurônios chamados células de Purkinje morrem em indivíduos com ARSACS. A maioria dos pacientes fica em cadeira de rodas por volta dos 30-40 anos e tem uma vida útil reduzida, em média, em meados dos anos 50.
O distúrbio é causado pela mutação e perda funcional de um gene chamado SACS que codifica uma proteína muito grande chamada sacsina, que tem sido difícil de estudar diretamente em parte por causa de seu tamanho pesado. Relativamente pouco se sabe sobre suas funções normais e como sua ausência leva à doença. Mas em um estudo publicado em Relatórios de célulasos pesquisadores colaboradores realizaram a análise mais abrangente do que acontece nas células quando a sacasina está ausente.
“Tentamos adotar uma abordagem imparcial para entender o que dá errado quando as células perdem sacsina. Nossos resultados sugerem que a morte das células de Purkinje em ARSACS pode resultar de mudanças na conectividade neuronal e na estrutura sináptica”, disse o co-autor sênior do estudo, Justin Wolter. , PhD, pesquisador de pós-doutorado no Centro de Neurociências da UNC.
O outro co-autor sênior do estudo foi Paul Chapple, PhD, professor de biologia celular molecular na Queen Mary University of London.
O estudo começou com o laboratório Chapple e a equipe UNC-Chapel Hill trabalhando sem conhecimento um do outro. “Este projeto foi iniciado por Tammy Havener na UNC Eshelman School of Pharmacy, então três pesquisadores de pós-doutorado de diferentes departamentos da UNC embarcaram – Wen Aw, Katherine Hixson e eu”, disse Wolter. “Quando percebemos que Lisa Romano no laboratório de Chapple havia feito descobertas semelhantes usando abordagens diferentes, todos decidimos unir forças e avançar juntos. Acho que é um belo exemplo de como a ciência aberta e a colaboração valem a pena para a comunidade.”
Para este estudo, os pesquisadores usaram várias técnicas baseadas em ômicas em células humanas cultivadas para examinar como a perda de sacasina altera os níveis de proteína e a organização celular. Eles confirmaram a presença de defeitos que haviam sido observados em estudos anteriores, como a agregação anormal de proteínas estruturais formadoras de filamentos e defeitos nos números e na dinâmica das mitocôndrias, ambos frequentemente observados em muitas doenças neurodegenerativas.
Mas eles também encontraram muitas anormalidades que não haviam sido identificadas antes. Estes incluíram a superabundância de uma proteína chamada tau e a dinâmica alterada dos microtúbulos, que são trilhas de transporte intracelular reguladas pela tau. Os pesquisadores descobriram que a consequência dessa mudança no tráfico foi que muitas proteínas não chegaram ao local adequado na célula. Particularmente afetadas foram as proteínas de “adesão sináptica”, que ajudam os neurônios a formar e manter sinapses – conexões que os neurônios usam para enviar sinais uns aos outros. De acordo com essas observações, a equipe encontrou mudanças na estrutura sináptica no modelo de camundongo ARSACS. É importante ressaltar que essas mudanças ocorrem antes do início da neurodegeneração.
Essas descobertas expandem a imagem de como a sacsina regula vários processos celulares. Eles também sugerem a possibilidade de que as células de Purkinje – os neurônios que parecem mais afetados no ARSACS – possam morrer porque não têm conexões com outros neurônios. Os pesquisadores farão estudos mais aprofundados dessas mudanças no cérebro para entender se essa doença neurodegenerativa está ou não enraizada em processos que se desenrolam durante o desenvolvimento do cérebro.
Embora o ARSACS afete provavelmente apenas alguns milhares de indivíduos em todo o mundo, esse tipo de pesquisa pode ter implicações muito mais amplas, observaram os pesquisadores.
“Parece haver várias sobreposições entre ARSACS e outros distúrbios cerebrais”, disse Chapple. “Mostramos, por exemplo, que há uma interrupção da biologia da tau em células sem sacsina e, é claro, anormalidades na tau também são uma característica bem conhecida da doença de Alzheimer. Então, achamos que estudar essa condição neurológica rara pode fornecer informações sobre outras muito mais comuns. “
“Muito trabalho ainda precisa ser feito para entender os mecanismos pelos quais a conectividade sináptica é afetada e se está contribuindo para a morte neuronal”, disse Wolter. “Mas, se for, pode informar futuras abordagens terapêuticas”.
.
