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Cada célula do corpo armazena sua informação genética no DNA de uma forma estável e protegida que é prontamente acessível para a célula realizar suas atividades. No entanto, as mutações – mudanças na informação genética – ocorrem em todo o genoma humano e podem ter uma influência poderosa na saúde e na evolução humana.
“Nossa equipe está interessada em uma questão clássica sobre mutação – por que as taxas de mutação no genoma variam tão tremendamente de um local de DNA para outro? Nós simplesmente não temos uma compreensão clara de por que isso ocorre”, disse o Dr. Md. Abul Hassan Samee, professor assistente de fisiologia integrativa no Baylor College of Medicine e autor correspondente do trabalho.
Estudos anteriores mostraram que as sequências de DNA flanqueando uma posição mutada – o contexto da sequência – desempenham um papel importante na taxa de mutação. “Mas esta explicação ainda deixa perguntas sem resposta”, disse Samee. “Por exemplo, um tipo de mutação ocorre com frequência em um contexto de sequência específico, enquanto um tipo diferente de mutação ocorre com pouca frequência no mesmo contexto de sequência. Portanto, pensamos que um mecanismo diferente poderia explicar como as taxas de mutação variam no genoma. Sabemos disso. cada bloco de construção ou base que compõe uma sequência de DNA tem sua própria forma química 3D. Propusemos, portanto, que existe uma conexão entre a forma do DNA e as taxas de mutação, e este artigo mostra que nossa ideia estava correta.”
O código genético é “escrito” como uma cadeia de bases que é, além disso, enrolada ou enrolada e restrita em loops, todos os quais são conhecidos por influenciar todos os aspectos da atividade do DNA. Surpreendentemente, a maioria das análises de genoma trata o DNA apenas como uma cadeia de bases e ignora o fato de que cada base tem uma forma.
“Construímos um modelo estatístico usando apenas informações estruturais do DNA, ignorando os dados da sequência”, disse o primeiro autor Zian Liu, estudante de pós-graduação no laboratório Samee. “Usamos o modelo para identificar quais características da forma do DNA, como alongamentos, torções ou inclinações, subjacentes às variações das taxas de mutação no genoma humano. Surpreendentemente, descobrimos que, embora o contexto da sequência possa parecer muito diferente de uma mutação para outra, o propriedades estruturais são notavelmente semelhantes.”
“Descobrimos que o alongamento – a distância entre os blocos de construção emparelhados nas duas cadeias de DNA que formam a dupla hélice – é uma das principais propriedades estruturais que definem se um local é mutável”, disse Liu.
“Embora esperássemos esses resultados, não prevíamos que, para todos os tipos de mutações, a mesma característica estrutural do DNA, o alongamento, seria igualmente importante para afetar a taxa de mutação”, disse Samee. “A inclinação do DNA foi a segunda característica estrutural que mais influenciou a taxa de mutação de todos os tipos. é conservado em muitas espécies.”
Os modelos de taxas de mutação em formato de DNA desenvolvidos por Liu e Samee mostraram desempenho semelhante ou melhorado quando comparados a modelos baseados em sequência e pontos críticos de mutação caracterizados com precisão. Este estudo apóia a consideração da forma do DNA ao estudar os mecanismos das variações da taxa de mutação no genoma humano.
Dr. Lynn Zechiedrich, professor de virologia molecular e microbiologia em Baylor e não autor do artigo, observa: “Estou muito animado com esse avanço de Liu e Samee. Claro, o DNA é mais do que apenas uma sequência de letras, portanto, as ferramentas de análise genômica que o tratam como tal ficam de fora.”
“Nos últimos 20 anos, o genoma humano tem sido visto como uma sequência linear de blocos de construção. Mas estudos como o nosso e outros mostram que o DNA é muito mais do que isso; ele tem uma estrutura 3D que carrega um significado importante”, disse Samee. “Um significado que é muito consistente quando se trata de explicar a variação das taxas de mutação e provavelmente é conservado entre as espécies”.
O financiamento inicial da Baylor forneceu suporte para este estudo.
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