.
O glioblastoma é o tipo de tumor cerebral mais comum que afeta adultos e, infelizmente, ainda é incurável. Num novo estudo, os investigadores demonstraram que uma proteína mitocondrial específica desempenha um papel importante no glioblastoma e pode, portanto, ser usada como um alvo potencial para reduzir tumores.
“O glioblastoma é famoso por sua letalidade. Um dos maiores desafios é que ele se espalha de forma invasiva por todo o cérebro. Estamos interessados em entender o que impulsiona esse processo para identificar novas estratégias terapêuticas”, disse Brendan Harley (líder da RBTE/EIRH) , o Professor Robert W. Schaefer de Engenharia Química e Biomolecular.
No estudo atual, os pesquisadores se concentraram no domínio mitocondrial de espiral-hélice-hélice que contém a proteína 2 – também conhecida como CHCHD2. O nome complicado refere-se à estrutura da proteína, cujas subunidades estão enroladas como fios de corda.
Os pesquisadores primeiro analisaram o banco de dados de glioblastoma do Atlas do Genoma do Câncer para ver se conseguiam detectar algum padrão que relacionasse os níveis de CHCHD2 ao câncer. De 577 amostras, descobriram que os genes CHCHD2 tinham maior expressão em células tumorais, em comparação com tecido não tumoral, e era maior em casos avançados de glioblastoma.
“Também aprendemos que em humanos o gene que codifica o CHCHD2 estava intimamente ligado ao gene que codifica o receptor do factor de crescimento epidérmico, ou EGFR, no cromossoma 7. Uma versão mutada desta proteína é encontrada em mais de 50% dos pacientes com glioblastoma”, disse Rex. Gaskins (RBTE), professor dotado de imunofisiologia em ciências animais por Keith W. e Sara M. Kelley e autor correspondente do estudo.
Quando os resultados da base de dados mostraram que a expressão de CHCHD2 era mais elevada nos pacientes que apresentavam a mutação conhecida como EGFRvIII, os investigadores perceberam que a compreensão da interacção entre estas duas proteínas pode ser crucial para a compreensão da progressão do glioblastoma.
Para confirmar a sua hipótese, os investigadores analisaram os efeitos do CHCHD2 no crescimento tumoral em ratos. Eles compararam camundongos que tinham CHCHD2 e a versão mutada do EGFR com camundongos que não continham CHCHD2, mas ainda tinham EGFR mutado. O primeiro grupo de ratos sobreviveu em média 17 dias, enquanto o segundo grupo sobreviveu 25 dias. Os pesquisadores descobriram que os ratos que morreram anteriormente apresentavam maior crescimento tumoral infiltrando-se no tecido cerebral circundante.
Embora seja evidente que estas proteínas estão interagindo entre si, não está claro como elas afetam a progressão do glioblastoma. Os autores propuseram vários mecanismos, com base em seus experimentos.
A primeira possibilidade é que o CHCHD2 diminua a sensibilidade do EGFR mutado a drogas citotóxicas. Pacientes com glioblastoma sobrevivem apenas de 15 a 20 meses, apesar de serem submetidos a um arsenal de procedimentos de tratamento, incluindo quimioterapia com o medicamento temozolomida. Os pesquisadores usaram essa droga e testaram células que tinham a proteína EGFR mutada e CHCHD2 e células que tinham apenas EGFR. Eles observaram que quando as células não continham CHCHD2, eram mais sensíveis à temozolomida. Os investigadores acreditam que este resultado destaca o CHCHD2 como um potencial alvo terapêutico.
Outra possibilidade é que o CHCHD2 afete a forma como o EGFR estimula a invasão do glioblastoma. Usando um hidrogel para replicar o microambiente tumoral no cérebro, os pesquisadores mostraram que as células com CHCHD2 e EGFR mutado foram capazes de crescer e invadir a área circundante. Esta invasão foi especialmente pronunciada quando o nível de oxigênio era mais baixo, uma condição comumente vivenciada pelas células do glioblastoma à medida que invadem do tumor para o cérebro.
Os dados também demonstram que o CHCHD2 afeta profundamente o metabolismo celular, o que os investigadores demonstraram através de diferentes testes bioquímicos. “É um artigo multifacetado que usou dados de pacientes, linhas de células humanas e um modelo de glioblastoma em camundongos”, disse Gaskins. “Todos os nossos dados estão alinhados e podemos prosseguir qualquer um destes mecanismos para ver se explica o que está a acontecer nos tumores”.
Os investigadores estão interessados em descobrir porque é que a capacidade invasiva destas células muda, especialmente em condições de baixo teor de oxigénio. Eles também querem testar se esses resultados são verdadeiros em outros tipos de glioblastomas, que podem não ter um EGFR mutado.
“Este estudo sugere que o papel do CHCHD2 na progressão do glioblastoma foi subestimado, mas pode ser um novo alvo significativo à medida que tentamos melhorar os resultados clínicos”, disse Harley. “A ideia de que esta proteína pode mudar o comportamento com base no seu ambiente é valiosa. Esperamos que os investigadores possam começar a identificar novas estratégias terapêuticas baseadas nesta proteína chave”.
O trabalho foi liderado por Jan Lumibao e Jee-Wei Emily Chen, ex-estagiários do Programa de Treinamento em Microambiente de Tecidos financiado pelo NIH em Illinois, bem como pelo atual estudante de pós-graduação em ciências animais, Payton Haak.
.
