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Pesquisadores do Baylor College of Medicine, da University of Michigan e de instituições colaboradoras descobriram que a inflamação no intestino deixa marcas de longo prazo nas células-tronco intestinais (ISCs) que reduzem sua capacidade de curar o intestino, mesmo após a inflamação ter diminuído. Isso é importante porque afeta a resposta das ISCs a desafios futuros. O estudo apareceu em Célula Célula-Tronco.
“Estudamos a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), uma das principais causas de mortalidade após transplante de medula óssea, uma terapia potencialmente curativa para muitas doenças do sangue. Um dos nossos objetivos é entender melhor a GVHD e identificar estratégias para controlá-la”, disse o autor correspondente Dr. Pavan Reddy, professor e diretor do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center na Baylor e anteriormente na University of Michigan.
“GVHD é uma reação inflamatória na qual as células T imunes do doador do transplante de medula óssea atacam as células intestinais do hospedeiro, principalmente as ISCs”, disse o primeiro autor, Dr. Dongchang Zhao, no laboratório de Reddy.
Embora muitas ISCs morram durante a GVHD, os sobreviventes permanecem. No entanto, não se sabe se elas são totalmente funcionais ou podem retornar à sua funcionalidade total após a resolução da GVHD, o que tem implicações fundamentais para a resiliência e o reparo do hospedeiro.
“No estudo atual, investigamos as consequências da inflamação nas ISCs em modelos clinicamente relevantes e bem definidos de GVHD”, disse Reddy.
“Usando modelos celulares e animais, descobrimos que a exposição à inflamação levou as ISCs a alterar seu metabolismo de maneiras que resultaram no acúmulo de succinato, um produto de processos celulares, que por sua vez reprogramou o epigenoma”, disse Zhao.
O epigenoma é um sistema de marcas químicas no DNA que regula os genes expressos pela célula. A reprogramação do epigenoma induzida pela inflamação alterou a expressão dos genes envolvidos na reprodução celular. No geral, as ISCs reprogramadas eram menos capazes de se regenerar, um primeiro passo para a cura do intestino.
“Nós então investigamos se as ISCs seriam capazes de recuperar sua capacidade regenerativa após a inflamação ter sido resolvida”, disse Reddy. “Descobrimos que as ISCs não tinham superado sua exposição inicial à inflamação. Apesar de mitigar a inflamação da GVHD por 28 dias, as ISCs mantiveram uma capacidade regenerativa reduzida que levou a uma recuperação ruim e aumento da mortalidade por desafios, como exposição à radiação não letal, em modelos animais. Mais pesquisas estão a caminho para projetar estratégias para ajudar as ISCs a ‘esquecer’ seu encontro com a inflamação e aumentar sua resiliência contra ataques imunológicos.”
Outros colaboradores deste trabalho incluem Visweswaran Ravikumar, Tyler J. Leach, Daniel Kraushaar, Emma Lauder, Lu Li, Yaping Sun, Katherine Oravecz-Wilson, Evan T. Keller, Fengju Chen, Laure Maneix, Robert R. Jenq, Robert Britton, Katherine Y. King, Ana E. Santibanez, Chad J. Creighton e Arvind Rao. Os autores são afiliados ao Baylor College of Medicine, University of Michigan e ao University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston.
Este trabalho foi apoiado por bolsas do NIH (P01CA039542, P01HL149633, R01CA203542, R01HL152605, R01CA217156, R01AI165563 e CA125123) e por uma bolsa do Instituto de Pesquisa e Prevenção do Câncer do Texas (CPRIT) (RR220033).
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