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Um estudo liderado por pesquisadores do Centro de Câncer da Universidade do Arizona em Ciências da Saúde da UArizona identificou um mecanismo biológico que poderia levar a tratamentos mais eficazes para o câncer de mama com metástase no cérebro.
Ao estudar as diferenças metabólicas entre as células primárias do câncer de mama e aquelas que metastatizam para o cérebro, eles determinaram que a autofagia foi significativamente regulada positivamente nas metástases cerebrais. A autofagia é um processo de reciclagem celular que as células cancerígenas podem usar para permanecerem vivas quando confrontadas com condições estressantes, como as desencadeadas por medicamentos anticâncer.
“O prognóstico para indivíduos com metástases cerebrais de câncer de mama é extremamente desfavorável, e o manejo de metástases de câncer de mama no cérebro continua sendo um desafio formidável”, disse a autora sênior Jennifer Carew, PhD. “Conseguimos interromper a capacidade das células do câncer de mama de formar metástases cerebrais, prejudicando a via da autofagia”.
No estudo publicado em Medicina Clínica e Translacionalos pesquisadores mostraram pela primeira vez que direcionar o gene regulador da autofagia ATG7 reduziu significativamente a capacidade das células do câncer de mama de formar metástases cerebrais em modelos de camundongos.
Com o objectivo de desenvolver uma estratégia para levar esta descoberta aos pacientes, a equipa de investigação investigou se a hidroxicloroquina, um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration, poderia potencialmente ser usada para tratar metástases cerebrais do cancro da mama. A hidroxicloroquina inibe a autofagia num ponto posterior da via e, mais importante, atravessa facilmente a barreira hematoencefálica.
“A maioria dos medicamentos não atravessa eficientemente a barreira hematoencefálica, e essa é uma das principais razões pelas quais as metástases cerebrais são tão difíceis de tratar”, disse Carew, que é professor de medicina na UArizona College of Medicine – Tucson e membro do Programa de Oncologia Clínica e Translacional do UArizona Cancer Center.
A equipe de pesquisa combinou hidroxicloroquina com lapatinibe, aprovado pela FDA para tratar o câncer de mama. Eles mostraram que esta combinação de medicamentos reduziu com sucesso o número e o tamanho das metástases cerebrais do câncer de mama em modelos de camundongos.
A hidroxicloroquina foi combinada com uma série de outros agentes anticancerígenos em ensaios clínicos de fase inicial, mas esta é a primeira vez que os investigadores estudaram a sua eficácia quando combinada com o lapatinib para a terapia do cancro da mama.
Carew disse que a equipe ficou surpresa com o quão significativamente eles foram capazes de diminuir a capacidade das células do câncer de mama de formar metástases cerebrais, visando uma única via.
“As células cancerígenas, infelizmente, evoluíram de tantas maneiras que torna difícil parar o seu crescimento ou matá-las”, disse Carew. “É sempre surpreendente quando você vê como mudar apenas uma coisa pode ter impacto.”
“Nosso grupo e outros demonstraram que a ativação da autofagia torna mais difícil para muitos tipos diferentes de terapias contra o câncer matar as células cancerígenas e isso promove a resistência aos medicamentos”, disse o primeiro autor Steffan Nawrocki, PhD, codiretor do Cancer Center Clinical and Translational Programa de Oncologia e professor da UArizona College of Medicine – Tucson. “Como a hidroxicloroquina e o lapatinib já foram aprovados pela FDA, podemos avançar rapidamente com esta combinação de medicamentos para um ensaio clínico para pacientes com metástases cerebrais de câncer de mama”.
As metástases cerebrais são os tumores do sistema nervoso central em adultos mais prevalentes, com 20% a 30% dos casos resultantes de pacientes com câncer de mama, particularmente aqueles com doença triplo negativa e amplificada por HER2. Gerenciar metástases cerebrais de câncer de mama é um desafio, com apenas 20% dos pacientes com metástases cerebrais de câncer de mama sobrevivendo além de cinco anos.
Outros coautores incluem Wei Wang, PhD, professor da R. Ken Coit College of Pharmacy; ex-aluno de doutorado Trace M. Jones, PhD; Claudia M. Espitia, cientista assistente da Faculdade de Medicina – Tucson; bolsista de pós-doutorado Maria Janina Carrera Espinoza, PhD; e os estudantes de doutorado Madison E. Gamble, Sruthi Sureshkumar e Mengyang Chang.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Câncer, uma divisão dos Institutos Nacionais de Saúde, sob os prêmios T32CA009213, R21CA184649, R01CA190789, R01CA268383 e P30CA023074.
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