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Logo depois que o colesterol e a gordura começam a se depositar no revestimento dos vasos sanguíneos que irrigam o coração, as células musculares lisas que dão força e flexibilidade aos vasos sanguíneos começam a crescer e se multiplicar.
Enquanto os cientistas que estudam o fenômeno suspeitam que essas células musculares lisas vasculares estão tentando ajudar, esse comportamento atípico dessas células fortes contribui para a doença arterial coronariana, o tipo mais comum de doença cardíaca nos Estados Unidos.
Em um ciclo vicioso, os stents, bem como os enxertos de bypass usados para tratar a doença arterial coronariana, podem levar à mesma resposta.
Agora, os cientistas do Medical College of Georgia relatam uma nova visão sobre como as células permitem esse crescimento insalubre e um novo alvo para intervir.
As células endoteliais que revestem nossos vasos sanguíneos estão em constante comunicação com as camadas de células musculares lisas vasculares que as envolvem e desempenham um papel fundamental na regulação de nossa pressão sanguínea, diz Yuqing Huo, MD, PhD e diretor do Programa de Inflamação Vascular no Centro de Biologia Vascular do MCG.
Em estados de boa saúde, por exemplo, os dois tipos de células compartilham mensagens sobre como é hora de nossos vasos sanguíneos dilatarem um pouco porque estamos nos exercitando. No início da doença vascular, no entanto, as conversas mudam, diz Huo, autor correspondente do estudo na revista da American Heart Association Circulação.
“Eles recebem a mensagem de que algo está errado”, diz Huo, e as células existentes ficam exponencialmente maiores e começam a proliferar, o que essas células normalmente não fazem, talvez em um esforço para abrir mais espaço para o sangue fluir, já que o colesterol e a gordura estão estreitando a passagem existente.
“Normalmente, as células musculares lisas fornecem força… se elas começam a proliferar muito, isso muda sua identidade”, diz Huo.
Seja qual for o motivo, o resultado é mais estreitamento e cicatrização da passagem vital para o sangue e o agravamento da doença. Assim, os cientistas analisaram os blocos de construção necessários para permitir a resposta doentia.
Eles sabiam que o crescimento de células maiores requer mais DNA, RNA e as proteínas que eles produzem. Para que isso aconteça, são necessárias mais purinas, um dos dois compostos químicos do corpo usados para fazer os blocos de construção do DNA, neste caso, adenina e guanina.
O que eles não sabiam era exatamente como essas células produzem mais purinas quando confrontadas com doenças arteriais, diz o Dr. Qian Ma, pós-doutorando de Huo e primeiro autor do estudo.
Existem duas maneiras fundamentais pelas quais as células obtêm purina: uma é essencialmente produzi-la do zero, chamada síntese de purina de novo, e a outra é reciclar.
Os cientistas do MCG são os primeiros a descobrir que a síntese de purina de novo, que consome mais energia, é aumentada nesse cenário, diz Ma. No tecido cicatricial e na placa dentro dos vasos sanguíneos de camundongos e humanos, Huo, Ma e seus colegas também encontraram aumento da expressão de ATIC, um gene essencial para a produção de purina.
Quando eliminaram o ATIC em todo o corpo, bem como especificamente nas células do músculo liso vascular, ele inibiu a produção de purina, o que diminuiu a produção de DNA e RNA e a subsequente proliferação das células do músculo liso.
O efeito líquido de menos ATIC foi a redução da formação de tecido cicatricial em modelos animais de aterosclerose e restenose, ou estreitamento dos vasos sanguíneos, incluindo acúmulo dentro dos próprios stents, que pode ocorrer após procedimentos como angioplastia para abrir vasos entupidos e colocação de stents para ajudar a mantê-los abertos.
“Isso tira um dos blocos de construção do DNA”, diz Ma. “Os vasos sanguíneos permaneceram normais. O lúmen permaneceu aberto.”
A resposta mostra que a produção de purina desempenha um papel fundamental na proliferação de células musculares lisas e aponta o ATIC como um ponto lógico para intervir, dizem os cientistas.
“Nosso modelo demonstra que este ATIC é importante e direcionável”, diz Ma.
Embora ainda haja muito trabalho a fazer, Huo suspeita que um inibidor de ATIC funcionaria melhor no início do processo da doença, quando um teste de estresse anormal indica que o colesterol e a gordura no sangue estão começando a se depositar dentro dos vasos sanguíneos e que a aplicação de um inibidor em stents colocados dentro de vasos sanguíneos doentes seria uma boa maneira de administrá-lo.
Os cientistas esperam que suas descobertas inspirem os desenvolvedores de medicamentos a criar um inibidor específico para esse importante contribuinte para doenças cardíacas, que é a principal causa de morte de homens e mulheres nos Estados Unidos, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças.
“Nosso papel é apenas fornecer um alvo e outras pessoas irão gerar uma droga”, diz Ma sobre uma terapia potencial que provavelmente seria usada em conjunto com outras abordagens, como as estatinas, que reduzem o colesterol.
O laboratório de Huo também planeja examinar quando a doença vascular não está presente, se as células musculares lisas optam por usar a reciclagem de purina para atender à demanda muito menor de proteína, em vez do processo de produção em várias etapas, que inclui ATIC.
Os cientistas observam que produzir purina a partir do zero costuma ser o método usado para células cancerígenas que se dividem rapidamente, e que a expressão de ATIC também é alta em algumas dessas células, o que parece tornar o ATIC um alvo lógico de tratamento para o câncer também. De fato, acredita-se que uma das maneiras pelas quais o antigo medicamento quimioterápico metotrexato funciona é inibindo o ATIC, embora o medicamento tenha vários alvos e efeitos colaterais potencialmente graves, incluindo perda súbita de visão e convulsões.
“Tanto os tumores quanto as células musculares lisas sob estresse precisam proliferar muito e, se bloquearmos esse caminho, isso reduzirá sua proliferação”, diz Ma.
Novos inibidores de ATIC mais específicos estão em vários estágios de estudo contra o câncer, mas os cientistas observam que, quando experimentaram alguns desses novos inibidores, inclusive em altas doses, aparentemente não eram potentes e/ou específicos o suficiente para fazer o tipo de efeito. mudanças positivas nas células musculares lisas vasculares que eles obtiveram com suas manipulações genéticas.
Os inibidores provavelmente não poderiam ser usados a longo prazo em nenhum dos cenários, pois podem interferir no funcionamento das células que precisam se proliferar, como células da pele e células que revestem o trato gastrointestinal, acrescenta Huo. Mas o tratamento em pontos estratégicos e por tempo limitado não deve prejudicar nem mesmo as células em proliferação normal.
A equipe científica também está estudando as vias para a produção de purina na hipertensão pulmonar, que é a pressão alta destrutiva nos pulmões e no lado direito do coração.
Estudos indicaram que altos níveis de ATIC se correlacionam com baixa sobrevida no câncer de fígado e a redução da expressão de ATIC reduz a proliferação e migração de células cancerígenas.
Os stents coronários estão em uso neste país desde 1994 e os stents farmacológicos, revestidos com drogas que reduzem a formação de coágulos, começaram a ser usados cinco anos depois. Os stents são uma intervenção primária para pacientes com algumas artérias coronárias doentes e podem ficar obstruídos por alguns dos mesmos processos que levaram à necessidade de stents, bem como o trauma causado ao revestimento do vaso sanguíneo de sua colocação.
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