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Pela primeira vez, uma equipe de pesquisa identificou e analisou as etapas pelas quais as células imunes “vêem” e respondem às células cancerígenas, fornecendo informações sobre as razões pelas quais alguns tratamentos podem ser eficazes para certos pacientes, mas não para outros.
Os cientistas do UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center que lideram a pesquisa acreditam que suas descobertas levarão a imunoterapias melhores e mais personalizadas – mesmo para pacientes cujos sistemas imunológicos atualmente não parecem responder ao tratamento.
“Este é um passo importante em nossa compreensão do que as respostas das células T veem no tumor e como elas mudam ao longo do tempo enquanto estão no tumor e na circulação sanguínea, procurando por novas células tumorais para atacar”, disse Cristina Puig-Saus, Ph.D., pesquisadora do UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, professora assistente adjunta de medicina na UCLA e primeira autora de um estudo em Natureza.
“A compreensão mais profunda de como as respostas das células T limpam as massas tumorais metastáticas nos ajudará a projetar melhores tratamentos e projetar células T de várias maneiras para imitá-las”, disse ela.
Os pesquisadores adaptaram a tecnologia avançada de edição de genes para fazer observações sem precedentes sobre as respostas imunes em pacientes com melanoma metastático recebendo imunoterapia anti-PD-1 “inibidor de checkpoint”. Embora as células imunes chamadas células T tenham a capacidade de detectar mutações nas células cancerígenas e eliminá-las, deixando as células normais ilesas, as células cancerígenas muitas vezes escapam do sistema imunológico. Os inibidores de checkpoint são projetados para melhorar a capacidade das células T de reconhecer e atacar as células cancerígenas.
“Com este trabalho, podemos saber exatamente o que o sistema imunológico de um determinado paciente reconheceu em seu câncer para diferenciá-lo das células normais e atacá-lo”, disse Antoni Ribas, MD, Ph.D., pesquisador do UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center , professor de medicina da UCLA, co-autor sênior do estudo.
Os pesquisadores mostraram que, quando a imunoterapia é eficaz, ela direciona um repertório diversificado de células T contra um pequeno grupo de mutações selecionadas em um tumor. Essas respostas das células T se expandem e evoluem durante o curso do tratamento, tanto dentro do tumor quanto na corrente sanguínea. Os pacientes em que a terapia falha também apresentam uma resposta de células T contra um número igualmente reduzido de mutações no tumor, mas essas respostas imunes são menos focadas e não se expandem durante o tratamento.
“Este estudo demonstra que os pacientes sem resposta à terapia ainda induzem uma resposta de células T reativa ao tumor”, disse Puig-Saus. “Essas células T poderiam potencialmente ser isoladas e seus receptores imunológicos usados para modificar geneticamente um número maior de células T para redirecioná-las contra o tumor do paciente. Essas células T poderiam ser expandidas em cultura e reinfundidas nos pacientes para tratar seus tumores”.
Nos 11 pacientes estudados, sete responderam ao bloqueio de PD-1; quatro não. O número de mutações nos tumores variou entre 3.507 e 31. Apesar dessa ampla variação, o número de mutações vistas pelas células T reativas ao tumor variou entre 13 e um. Em pacientes com benefício clínico da terapia, as respostas foram diversas, variando entre 61 e sete diferentes células T específicas de mutação isoladas no sangue e no tumor. Em contraste, nos pacientes sem resposta à terapia, os pesquisadores identificaram apenas entre 14 e duas células T diferentes.
Além disso, em pacientes que responderam ao tratamento, os pesquisadores conseguiram isolar células T reativas a tumores no sangue e tumores durante o tratamento, mas em pacientes sem resposta, as células T não foram detectadas de forma recorrente. Ainda assim, o estudo mostrou que os receptores imunológicos das células T isoladas de todos os pacientes – independentemente da resposta ou não – redirecionaram a especificidade das células imunes contra o tumor, produzindo atividade antitumoral.
O trabalho de caracterização da atividade das células T em pacientes com e sem resposta clínica foi possível graças à criação de uma nova técnica com tecnologia sofisticada para isolar células T reativas a mutações de amostras de sangue e tumor. Baseia-se na tecnologia desenvolvida através de uma colaboração com Ribas, James Heath, PhD, presidente do Institute for Systems Biology em Seattle, e David Baltimore, PhD, Prêmio Nobel, professor emérito da Caltech e membro do UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.
Conforme publicado anteriormente na Nature e apresentado na Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 2022 em novembro passado, a tecnologia foi desenvolvida pela PACT Pharma, usando a edição de genes CRISPR para inserir genes em células imunes para redirecioná-los com eficiência para reconhecer mutações em um paciente próprias células cancerígenas.
“Com esta técnica, geramos um grande número de células T expressando os receptores imunológicos das células T reativas a mutações isoladas de cada paciente. Usamos essas células para caracterizar a reatividade dos receptores imunológicos contra as próprias células cancerígenas do paciente”, disse Ribas . “As novas tecnologias nos permitem estudar essas raras células imunes que são os mediadores das respostas imunes ao câncer.”
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