.
Uma pequena molécula que anteriormente demonstrou aumentar a força em ratos de laboratório feridos ou velhos o faz restaurando conexões perdidas entre nervos e fibras musculares, descobriram pesquisadores da Stanford Medicine.
A molécula bloqueia a atividade de uma enzima associada ao envelhecimento, ou gerozima, chamada 15-PGDH, que aumenta naturalmente nos músculos à medida que envelhecem. O estudo mostrou que os níveis de gerozima aumentam nos músculos após danos nos nervos e que é prevalente nas fibras musculares de pessoas com doenças neuromusculares.
A pesquisa é a primeira a mostrar que neurônios motores danificados – nervos que conectam a medula espinhal aos músculos – podem ser induzidos a se regenerar em resposta a um tratamento medicamentoso e que a força e a massa muscular perdidas podem ser recuperadas pelo menos parcialmente. Sugere que, se resultados semelhantes forem observados em humanos, o medicamento poderá um dia ser usado para prevenir a perda de força muscular devido ao envelhecimento ou doença ou para acelerar a recuperação de lesões.
Estima-se que a sarcopenia, ou fragilidade muscular debilitante, afeta cerca de 30% das pessoas com mais de 80 anos e custa aos Estados Unidos cerca de 380 mil milhões de dólares por ano.
“Há uma necessidade urgente e não satisfeita de tratamentos medicamentosos que possam aumentar a força muscular devido ao envelhecimento, lesões ou doenças”, disse Helen Blau, PhD, professora de microbiologia e imunologia. “Esta é a primeira vez que se demonstra que um tratamento medicamentoso afeta tanto as fibras musculares quanto os neurônios motores que os estimulam a se contrair, a fim de acelerar a cura e restaurar a força e a massa muscular. É único.”
Blau, professor da Fundação Donald E. e Delia B. Baxter e diretor do Laboratório Baxter de Biologia de Células-Tronco, é o autor sênior do estudo, que foi publicado on-line em 11 de outubro em Medicina Translacional Científica. O bolsista de pós-doutorado Mohsen Bakooshli, PhD, e o ex-bolsista de pós-doutorado Yu Xin Wang, PhD, são os principais autores do estudo. Wang é agora professor assistente no Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, em San Diego.
Lidando com a perda de força
A descoberta é a mais recente do laboratório Blau, focada em compreender como os músculos enfraquecem devido ao envelhecimento ou às doenças, e se é possível combater esse declínio. Em 2021, o grupo mostrou que o bloqueio da atividade do 15-PGDH em ratos de laboratório com 24 meses de idade aumenta significativamente a força e a resistência das pernas dos animais ao correr em esteira. (Os ratos de laboratório normalmente vivem cerca de 26 a 30 meses.) Mas não estava claro exatamente como.
A nova pesquisa mostra que o efeito se deve à restauração das conexões perdidas entre os nervos e os músculos. Essas conexões, chamadas junções neuromusculares, são a forma como o cérebro sinaliza aos músculos para se contraírem, permitindo-nos pegar um copo de água, correr até a caixa de correio ou colocar uma criança pequena na cadeirinha do carro. À medida que envelhecemos, algumas dessas conexões são perdidas, fazendo com que as contrações musculares se tornem menos poderosas e os músculos se atrofiem. As pessoas normalmente perdem massa muscular e força – até 10% por década – após os 50 anos.
Outras condições além do envelhecimento também podem desestabilizar essas conexões, incluindo o desuso dos músculos devido ao repouso na cama após doença ou lesão, ou doenças que causam perda muscular, como atrofia muscular espinhal ou esclerose lateral amiotrófica (também conhecida como ELA).
A pesquisa anterior de Blau mostrou que uma molécula chamada PGE2 é crítica para a função das células-tronco nas fibras musculares que reparam os danos – incluindo as microrrupturas do exercício que levam a um aumento na massa e força muscular. Posteriormente, mostraram que os níveis de 15-PGDH, que decompõe a PGE2, aumentam nos músculos com a idade e que a perda de força com o envelhecimento pode ser superada através da inibição da atividade desta enzima que degrada a PGE2.
“A PGE2 faz parte do mecanismo natural de cura do corpo e seus níveis aumentam nos músculos após uma lesão”, disse Blau. “Queríamos saber como a idade desencadeia um aumento de 15-PGDH e, portanto, a degradação e perda de PGE2”.
Falta de nervosismo
Os investigadores sabiam que os músculos se tornam menos inervados, ou infiltrados de nervos, à medida que as pessoas e os animais envelhecem. Eles se perguntaram se essa perda poderia ser o que desencadeia o aumento dos níveis de 15-PGDH.
“Descobrimos que quando você corta o nervo que inerva os músculos das pernas dos ratos, a quantidade de 15-PGDH no músculo aumenta rápida e dramaticamente”, disse Blau. “Esta foi uma descoberta nova e excitante. Mas o que mais nos surpreendeu foi que quando estes ratos são tratados com uma droga que inibe a actividade do 15-PGDH, o nervo volta a crescer e entra em contacto com o músculo mais rapidamente do que nos animais de controlo, e que isto leva a uma recuperação mais rápida da força e da função.”
Experimentos adicionais mostraram que o tratamento com a droga restaurou as junções neuromusculares perdidas durante o envelhecimento e aumentou a força e a função muscular em ratos de laboratório antigos. Os investigadores também identificaram aglomerados discretos de 15-PGDH nas fibras musculares de pessoas com vários tipos de doenças neuromusculares, sugerindo que a gerozima pode ter um papel na causa destas doenças humanas.
Blau e seus colegas planejam investigar em nível molecular como o crescimento neural é estimulado pelo bloqueio da atividade do 15-PGDH. Blau também foi cofundador de uma empresa, a Epirium Bio, para desenvolver medicamentos semelhantes para uso em humanos. Embora seu laboratório ainda esteja conduzindo estudos em animais, a empresa espera lançar um ensaio clínico no próximo ano.
“Nossos próximos passos serão examinar se o bloqueio da função 15-PGDH em pessoas com atrofia muscular espinhal pode aumentar a perda de força muscular em combinação com terapia genética ou outros tratamentos”, disse Blau. “Também estamos analisando a ELA para ver se algo assim pode ajudar esses pacientes. É realmente emocionante saber que somos capazes de afetar tanto a função muscular quanto o crescimento dos neurônios motores”.
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessões K99NS120278, R00NS120278, R01-AG020961, R01-AG069858 e R01-RHG009674), pelos Institutos Canadenses de Saúde, uma bolsa piloto de Pesquisa Translacional e Medicina Aplicada de Stanford, pelo Donald E. e Fundação Delia B. Baxter, Fundação Li Ka Shing, Fundação de Pesquisa da Via Láctea e Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia.
Blau é inventor de diversas patentes relacionadas à pesquisa e cofundador, consultor e acionista da Epirium Bio, que licenciou patentes relacionadas à inibição do 15-PGDH para melhorar a força muscular.
.
