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O neocórtex é a maior e mais complexa parte do cérebro e há muito tempo é considerado o local de armazenamento definitivo para memórias de longo prazo. Mas como os vestígios de eventos e experiências passadas são depositados ali? Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Freiburg, liderados pelo Prof. Dr. Johannes Letzkus e do Instituto Max Planck para Pesquisa do Cérebro, descobriram que uma área pouco estudada do cérebro, a “zona de incerteza” ou “zona incerta”, se comunica com o neocórtex de maneiras não convencionais para controlar rapidamente a formação da memória. Seu trabalho fornece a primeira análise funcional de como a inibição de longo alcance molda o processamento de informações no neocórtex. Os sinais identificados neste estudo provavelmente são críticos não apenas para a memória, mas também para várias funções cerebrais adicionais, como a atenção. Os resultados acabam de ser publicados na revista neurônio.
“Sinais de cima para baixo” no centro da pesquisa
A memória é uma das funções mais fundamentais do cérebro, permitindo que as pessoas aprendam com a experiência e se lembrem do passado. Além disso, uma compreensão mecanicista da memória tem implicações que podem variar desde o tratamento de distúrbios de memória e ansiedade até o desenvolvimento de inteligência artificial e design eficiente de hardware e software. Para formar memórias, o cérebro deve fazer conexões entre sinais sensoriais “de baixo para cima” do ambiente e sinais “de cima para baixo” gerados internamente que transmitem informações sobre experiências passadas e objetivos atuais. Esses sinais de cima para baixo são um foco central da pesquisa atual.
Nos últimos anos, os pesquisadores começaram a identificar vários desses sistemas de projeção de cima para baixo, todos os quais compartilham várias características comuns: eles sinalizam por meio de excitação sináptica, a maneira padrão de enviar informações entre regiões corticais, e também exibem uma regime comum para codificação de memória. Um estímulo com relevância aprendida provoca uma resposta mais forte nesses sistemas, sugerindo que essa potencialização positiva é uma peça do quebra-cabeça que é o traço de memória.
Influência na função de rede
Em contraste com esses sistemas, as vias inibitórias de longo alcance são muito mais esparsas e menos numerosas, mas evidências crescentes sugerem que elas ainda podem ter efeitos surpreendentemente robustos na função e no comportamento da rede”, diz o Prof. Dr. Johannes Letzkus, professor da Universidade de Freiburg e ex-líder do Grupo de Pesquisa do Instituto Max Planck para o Cérebro. “Decidimos determinar se tais entradas podem estar presentes no neocórtex e, em caso afirmativo, como elas podem contribuir exclusivamente para a memória.”
dr. Anna Schroeder, primeiro autor do estudo e pesquisador de pós-doutorado no laboratório Letzkus, decidiu se concentrar em um núcleo subtalâmico predominantemente inibitório, a zona incerta, para abordar essa questão. Embora a função dessa região do cérebro permaneça tão misteriosa quanto o nome sugere, suas descobertas preliminares indicaram que a zona incerta envia projeções inibitórias que inervam seletivamente regiões do neocórtex conhecidas por serem importantes para o aprendizado. Em seus esforços para estudar a plasticidade neste sistema em todos os estágios de aprendizagem, ela implementou uma abordagem inovadora que lhe permitiu rastrear as respostas de sinapses de zona incerta individuais no neocórtex antes, durante e depois de um paradigma de aprendizagem.
Redistribuição da atividade durante o aprendizado
“Os resultados foram impressionantes”, lembra Schroeder. “Enquanto cerca de metade das sinapses desenvolveram respostas positivas mais fortes durante o aprendizado, a outra metade fez exatamente o oposto. Com efeito, o que observamos foi uma redistribuição completa da inibição dentro do sistema devido ao aprendizado.” Isso sugere que as sinapses da zona incerta codificam a experiência anterior de uma forma única e bidirecional. Isso ficou especialmente claro quando os cientistas compararam a magnitude da plasticidade com a força da memória adquirida. Eles encontraram uma correlação positiva, que mostra que as projeções da zona incerta codificam a relevância aprendida dos estímulos sensoriais.
Em experimentos separados, Schroeder descobriu que silenciar essas projeções durante a fase de aprendizado prejudica o traço de memória mais tarde, indicando que a plasticidade bidirecional que ocorre nessas projeções é necessária para o aprendizado. Ela também descobriu que essas projeções inibitórias preferencialmente formam conexões funcionais com outros neurônios inibitórios no neocórtex, formando um circuito desinibidor de longo alcance. “Essa conectividade implica que uma ativação da zona incerta deve resultar em uma excitação líquida dos circuitos neocorticais”, diz Schroeder. “No entanto, combinar isso com a redistribuição da inibição que vemos com o aprendizado mostra que esse caminho provavelmente tem consequências computacionais ainda mais ricas para o processamento neocortical”.
Mudanças na representação do estímulo
Os cientistas ficaram particularmente intrigados com a população de sinapses da zona incerta que mostraram potencialização negativa, já que esse tipo de plasticidade nunca havia sido observado nas vias excitatórias descendentes que foram estudadas anteriormente. Eles sentiram que as abordagens computacionais podem fornecer informações valiosas sobre como essas respostas únicas se desenvolvem. Análises posteriores em colaboração com o laboratório do Prof. Dr. Henning Sprekeler e sua equipe na Universidade Técnica de Berlim revelaram que, notavelmente, essas respostas negativas são o principal condutor das mudanças na representação do estímulo que ocorrem durante o próprio aprendizado.
Além disso, a zona incerta está entre as poucas regiões normalmente visadas para a estimulação cerebral profunda em pacientes humanos com Parkinson, abrindo uma possibilidade intrigante para o trabalho translacional no futuro. “Em última análise, esperamos que este estudo também inspire outros pesquisadores a continuar explorando o papel da inibição de longo alcance na regulação da função neocortical, tanto da zona incerta quanto de fontes adicionais, ainda a serem identificadas”, diz Letzkus.
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