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Uma equipe de pesquisadores da Faculdade de Medicina Veterinária da Michigan State University fez uma descoberta que pode ter implicações para estratégias terapêuticas de edição de genes, diagnósticos e terapias de câncer e outros avanços em biotecnologia.
Kathy Meek, professora da Faculdade de Medicina Veterinária, e colaboradores da Universidade de Cambridge e dos Institutos Nacionais de Saúde descobriram um aspecto anteriormente desconhecido de como as quebras de fita dupla do DNA são reparadas.
Uma grande proteína quinase chamada DNA-PK inicia o processo de reparo do DNA; em seu novo relatório, dois complexos distintos de proteínas DNA-PK são caracterizados, cada um dos quais tem um papel específico no reparo do DNA que não pode ser assumido pelo outro.
“Ainda me dá calafrios”, diz Meek. “Acho que ninguém teria previsto isso.”
As descobertas de Meek foram publicadas em Célula Molecular,uma revista de alto impacto que cobre os principais processos celulares, como o reparo do DNA.
Como as quebras de fita dupla do DNA são reparadas
O DNA, o projeto da vida, tem a forma de uma hélice; no entanto, o DNA é surpreendentemente fácil de danificar. A luz ultravioleta, por exemplo, e muitas terapias contra o câncer, incluindo radiação ionizante e outras drogas específicas, podem causar danos ao DNA. Às vezes, apenas um dos dois fios se quebra. Como o DNA ainda é mantido unido pela segunda fita, as células podem reparar o DNA com bastante facilidade – as células apenas copiam as informações da segunda fita.
É mais difícil para as células reparar danos no DNA quando ambas as fitas estão quebradas. Informações na forma de nucleotídeos podem ser perdidas e devem ser adicionadas de volta antes que as extremidades do DNA sejam reunidas. Se uma célula tiver várias quebras de fita dupla de DNA, as extremidades do DNA podem ser unidas com o parceiro errado. Esse tipo de erro é frequentemente associado a muitos tipos de câncer.
As quebras de fita dupla também podem ser mais difíceis de reparar se os agentes que danificam o DNA causarem modificações químicas nas extremidades do DNA. As extremidades danificadas do DNA são frequentemente chamadas de extremidades “sujas”.
O DNA-PK pode ajudar a reparar as quebras de fita dupla do DNA de duas maneiras. Para quebras com informações ausentes, ele pode direcionar enzimas que podem preencher os nucleotídeos ausentes – como uma agulha e linha costurando o DNA novamente. Para extremidades “sujas”, o DNA-PK recruta enzimas que podem cortar o DNA danificado para que as extremidades possam ser reunidas.
Isso já era conhecido, mas uma questão-chave permaneceu sem resposta na literatura científica – até agora: como o DNA-PK sabe se deve preencher ou cortar as pontas em uma quebra de fita dupla?
Descoberta de dois complexos DNA-PK: preencher e cortar
A equipe de Meek e seus colaboradores publicaram anteriormente estudos estruturais que revelaram dois complexos DNA-PK diferentes, chamados dímeros. Embora muitos geneticistas moleculares já suspeitassem que o DNA-PK ajuda a manter as extremidades do DNA unidas durante o processo de reagrupamento, muitos se perguntaram por que haveria dois dímeros, em vez de apenas um.
Em seu novo estudo, Meek e seus colaboradores descobriram que os dois dímeros distintos de DNA-PK têm funções diferentes; um complexo recruta enzimas que preenchem as informações perdidas, enquanto o outro ativa enzimas de corte que removem as pontas “sujas”. A equipe também descobriu que a eficácia do reparo depende do equilíbrio entre os dois dímeros.
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