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Mutações de um gene chamado Foxp2 foram associadas a um tipo de distúrbio da fala chamado apraxia, que dificulta a produção de sequências de som. Um novo estudo do MIT e da Universidade Nacional Yang Ming Chiao Tung lança luz sobre como esse gene controla a capacidade de produzir fala.
Em um estudo com camundongos, os pesquisadores descobriram que as mutações no Foxp2 interrompem a formação de dendritos e sinapses neuronais no corpo estriado do cérebro, que desempenham papéis importantes no controle do movimento. Camundongos com essas mutações também mostraram deficiências em sua capacidade de produzir sons de alta frequência que usam para se comunicar com outros ratos.
Esses defeitos surgem porque as mutações Foxp2 impedem a montagem adequada de proteínas motoras, que movem moléculas dentro das células, descobriram os pesquisadores.
“Esses camundongos têm vocalizações anormais e no estriado há muitas anormalidades celulares”, diz Ann Graybiel, professora do Instituto MIT, membro do Instituto McGovern para Pesquisa do Cérebro do MIT e autora do artigo. “Esta foi uma descoberta emocionante. Quem teria pensado que um problema de fala poderia vir de pequenos motores dentro das células?”
Fu-Chin Liu PhD ’91, professor da Universidade Nacional Yang Ming Chiao Tung, em Taiwan, é o autor sênior do estudo, publicado hoje na revista Cérebro. Liu e Graybiel também trabalharam juntos em um estudo de 2016 sobre a possível ligação entre Foxp2 e o transtorno do espectro autista. Os principais autores do novo Cérebro papel são Hsiao-Ying Kuo e Shih-Yun Chen da National Yang Ming Chiao Tung University.
controle de fala
Crianças com apraxia associada a Foxp2 tendem a começar a falar mais tarde do que outras crianças, e sua fala costuma ser difícil de entender. Acredita-se que o distúrbio surja de deficiências em regiões do cérebro, como o corpo estriado, que controlam os movimentos dos lábios, boca e língua. Foxp2 também é expresso no cérebro de pássaros canoros, como tentilhões-zebra, e é fundamental para a capacidade desses pássaros de aprender canções.
Foxp2 codifica um fator de transcrição, o que significa que pode controlar a expressão de muitos outros genes-alvo. Muitas espécies expressam Foxp2, mas os humanos têm uma forma especial de Foxp2. Em um estudo de 2014, Graybiel e seus colegas encontraram evidências de que a forma humana de Foxp2, quando expressa em camundongos, permitia que os camundongos acelerassem a mudança de tipos de aprendizado declarativos para procedimentais.
Nesse estudo, os pesquisadores mostraram que camundongos projetados para expressar a versão humana do Foxp2, que difere da versão do camundongo por apenas dois pares de bases de DNA, eram muito melhores em aprender labirintos e realizar outras tarefas que exigem transformar ações repetidas em rotinas comportamentais. Camundongos com Foxp2 semelhante ao humano também tinham dendritos mais longos – as extensões delgadas que ajudam os neurônios a formar sinapses – no corpo estriado, que está envolvido na formação de hábitos e no controle motor.
No novo estudo, os pesquisadores queriam explorar como a mutação Foxp2 que foi associada à apraxia afeta a produção da fala, usando vocalizações ultrassônicas em camundongos como um substituto para a fala. Muitos roedores e outros animais, como morcegos, produzem essas vocalizações para se comunicarem uns com os outros.
Embora estudos anteriores, incluindo o trabalho de Liu e Graybiel em 2016, tenham sugerido que Foxp2 afeta o crescimento de dendritos e a formação de sinapses, o mecanismo de como isso ocorre não era conhecido. No novo estudo, liderado por Liu, os pesquisadores investigaram um mecanismo proposto, que é que o Foxp2 afeta as proteínas motoras.
Um desses motores moleculares é o complexo proteico dineína, um grande aglomerado de proteínas responsável pelo transporte de moléculas ao longo dos andaimes de microtúbulos dentro das células.
“Todos os tipos de moléculas são desviados para lugares diferentes em nossas células, e isso certamente é verdade para os neurônios”, diz Graybiel. “Existe um exército de moléculas minúsculas que movem as moléculas no citoplasma ou as colocam na membrana. Em um neurônio, elas podem enviar moléculas do corpo celular até os axônios.”
Um equilíbrio delicado
O complexo de dineína é formado por várias outras proteínas. A mais importante delas é uma proteína chamada dinactina1, que interage com os microtúbulos, permitindo que o motor da dineína se mova ao longo dos microtúbulos. No novo estudo, os pesquisadores descobriram que a dinactina1 é um dos principais alvos do fator de transcrição Foxp2.
Os pesquisadores se concentraram no estriado, uma das regiões onde o Foxp2 é mais encontrado, e mostraram que a versão mutante do Foxp2 é incapaz de suprimir a produção de dinactina1. Sem esse freio, as células geram muita dinactina1. Isso perturba o delicado equilíbrio de dineína-dinactina1, o que impede que o motor da dineína se mova ao longo dos microtúbulos.
Esses motores são necessários para transportar moléculas necessárias para o crescimento de dendritos e a formação de sinapses em dendritos. Com essas moléculas presas no corpo celular, os neurônios são incapazes de formar sinapses para gerar os sinais eletrofisiológicos adequados de que precisam para possibilitar a produção da fala.
Camundongos com a versão mutante do Foxp2 apresentavam vocalizações ultrassônicas anormais, que normalmente têm uma frequência de cerca de 22 a 50 kilohertz. Os pesquisadores mostraram que poderiam reverter essas deficiências de vocalização e os déficits na atividade motora molecular, crescimento dendrítico e atividade eletrofisiológica ao desativar o gene que codifica a dinactina1.
Mutações de Foxp2 também podem contribuir para distúrbios do espectro do autismo e doença de Huntington, por meio de mecanismos que Liu e Graybiel estudaram anteriormente em seu artigo de 2016 e que muitos outros grupos de pesquisa estão explorando agora. O laboratório de Liu também está investigando o papel potencial da expressão anormal de Foxp2 no núcleo subtalâmico do cérebro como um possível fator na doença de Parkinson.
A pesquisa foi financiada pelo Ministério da Ciência e Tecnologia de Taiwan, Ministério da Educação de Taiwan, Instituto Nacional de Saúde Mental dos EUA, Saks Kavanaugh Foundation, Kristin R. Pressman e Jessica J. Pourian ’13 Fund e Stephen e Anne Kott.
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