Variantes genéticas predizem a biologia de futuros cânceres de mama

O estudo desafia o dogma de que a maioria dos cancros surge como resultado de mutações aleatórias que se acumulam durante a nossa vida. Em vez disso, aponta para o envolvimento ativo das sequências genéticas que herdamos dos nossos pais – o que é conhecido como genoma da linha germinativa – na determinação se as células com potenciais mutações causadoras de cancro são reconhecidas e eliminadas pelo sistema imunitário ou passam despercebidas pelo radar. tornam-se cânceres nascentes.

“Além de alguns genes altamente penetrantes que conferem risco significativo de câncer, o papel dos fatores hereditários permanece pouco compreendido, e presume-se que a maioria das malignidades resulte de erros aleatórios durante a divisão celular ou de má sorte”, disse Christina Curtis, PhD, do RZ Cao Professor de Medicina e professor de genética e de ciência de dados biomédicos. “Isso implicaria que a iniciação do tumor é aleatória, mas não é isso que observamos. Em vez disso, descobrimos que o caminho para o desenvolvimento do tumor é limitado por fatores hereditários e pela imunidade. Este novo resultado revela uma nova classe de biomarcadores para prever a progressão do tumor e uma maneira inteiramente nova de compreender as origens do câncer de mama.”

Curtis é o autor sênior do estudo, que será publicado em 31 de maio em Ciência. A bolsista de pós-doutorado Kathleen Houlahan, PhD, é a autora principal da pesquisa.

“Em 2015, postulamos que alguns tumores ‘nascem para serem maus’ – o que significa que o seu potencial maligno e até mesmo metastático é determinado no início do curso da doença”, disse Curtis. “Desde então, nós e outros corroboramos esta descoberta em vários tumores, mas estas descobertas lançam uma nova luz sobre o quão cedo isto acontece”.

Uma nova visão sobre a origem do câncer

O estudo, que proporciona uma nova e poderosa compreensão da interação entre as células cancerosas recém-surgidas e o sistema imunológico, provavelmente ajudará pesquisadores e médicos a prever e combater melhor os tumores de mama.

Atualmente, apenas algumas mutações genéticas associadas ao câncer de alto perfil são usadas regularmente para prever cânceres. Isso inclui BRCA1 e BRCA2, que ocorrem em cerca de uma em cada 500 mulheres e conferem um risco aumentado de câncer de mama ou de ovário, e mutações mais raras em um gene chamado TP53, que causa uma doença chamada síndrome de Li Fraumeni, que predispõe à infância e à idade adulta. aparecimento de tumores.

As descobertas indicam que existem dezenas ou centenas de variantes genéticas adicionais – identificáveis ​​em pessoas saudáveis ​​- que controlam a razão pela qual algumas pessoas permanecem livres do cancro ao longo da vida.

“Nossas descobertas não apenas explicam qual subtipo de câncer de mama um indivíduo provavelmente desenvolverá”, disse Houlahan, “mas também sugerem quão agressivo e propenso à metástase esse subtipo será. Além disso, prevemos que essas variantes herdadas podem influenciar o risco de uma pessoa desenvolver câncer de mama.”

Os genes que herdamos de nossos pais são conhecidos como genoma da linha germinativa. Eles são espelhos da composição genética de nossos pais e podem variar entre as pessoas de pequenas maneiras que dão a alguns de nós olhos azuis, cabelos castanhos ou sangue tipo O. Alguns genes herdados incluem mutações que conferem maior risco de câncer desde o início, como BRCA1, BRCA2 e TP53. Mas identificar outras mutações germinativas fortemente associadas a futuros cancros revelou-se difícil.

Em contraste, a maioria dos genes associados ao cancro fazem parte do que é conhecido como o nosso genoma somático. À medida que vivemos nossas vidas, nossas células se dividem e morrem às dezenas de milhões. Cada vez que o DNA de uma célula é copiado, erros acontecem e mutações podem se acumular. O DNA nos tumores é frequentemente comparado com os genomas da linha germinativa no sangue ou nos tecidos normais de um indivíduo para identificar quais alterações provavelmente levaram à transformação cancerosa da célula.

Classificando os cânceres de mama

Em 2012, Curtis iniciou um mergulho profundo – auxiliado por aprendizado de máquina – nos tipos de mutações somáticas que ocorrem em milhares de cânceres de mama. Ela finalmente conseguiu categorizar a doença em 11 subtipos com prognósticos e riscos de recorrência variados, descobrindo que quatro dos 11 grupos tinham probabilidade significativamente maior de recorrência, mesmo 10 ou 20 anos após o diagnóstico – informação crítica para os médicos que tomam decisões de tratamento e discutem prognósticos de longo prazo com seus pacientes.

Estudos anteriores mostraram que pessoas com mutações herdadas no BRCA1 ou BRCA2 tendem a desenvolver um subtipo de câncer de mama conhecido como câncer de mama triplo negativo. Essa correlação implica algumas travessuras de bastidores por parte do genoma da linha germinativa que afetam o subtipo de câncer de mama que alguém pode desenvolver.

“Queríamos entender como o DNA herdado poderia moldar a evolução de um tumor”, disse Houlahan. Para fazer isso, eles examinaram de perto o sistema imunológico.

É uma peculiaridade da biologia que mesmo as células saudáveis ​​decorem rotineiramente as suas membranas externas com pequenos pedaços das proteínas que têm no seu citoplasma – uma exibição externa que reflecte o seu estilo interior.

As bases para essa exibição são conhecidas como proteínas HLA e são altamente variáveis ​​entre os indivíduos. Como a polícia da moda, células imunológicas chamadas células T rondam o corpo em busca de qualquer detalhe suspeito ou excessivamente chamativo (chamados epítopos) que possa sinalizar que algo está errado dentro da célula. Uma célula infectada com um vírus exibirá pedaços de proteínas virais; uma célula doente ou cancerosa adornará-se com proteínas anormais. Essas gafe acionam as células T para destruir os infratores.

Houlahan e Curtis decidiram concentrar-se nos oncogenes, genes normais que, quando mutados, podem libertar uma célula de vias reguladoras destinadas a mantê-la no caminho certo e estreito. Muitas vezes, essas mutações assumem a forma de múltiplas cópias do gene normal, dispostas ponta a ponta ao longo do DNA – o resultado de uma espécie de falha genômica chamada amplificação. Amplificações em oncogenes específicos conduzem diferentes vias de câncer e foram usadas para diferenciar um subtipo de câncer de mama de outro nos estudos originais de Curtis.

A importância do brilho

Os pesquisadores se perguntaram se epítopos altamente reconhecíveis teriam maior probabilidade de atrair a atenção das células T do que outras exibições mais modestas (pense em brincos turquesa do tamanho de uma bola de golfe em vez de um simples pino de prata). Se assim for, uma célula que tenha herdado uma versão chamativa de um oncogene poderá ser menos capaz de realizar a sua amplificação sem alertar o sistema imunitário do que uma célula com uma versão mais modesta do mesmo gene. (Um par de brincos turquesa excessivamente berrantes pode ser desculpado; cinco pares podem fazer com que uma célula T patrulhadora fashionista passe de resmungona para exterminadora.)

Os pesquisadores estudaram cerca de 6.000 tumores de mama abrangendo vários estágios da doença para saber se o subtipo de cada tumor se correlacionava com as sequências oncogênicas da linha germinativa dos pacientes. Eles descobriram que as pessoas que herdaram um oncogene com uma alta carga de epítopos na linha germinativa (leia-se: muitos brilhos) – e um tipo HLA que pode exibir esse epítopo de forma proeminente – tinham significativamente menos probabilidade de desenvolver subtipos de câncer de mama nos quais esse oncogene é amplificado.

Houve uma surpresa, no entanto. Os investigadores descobriram que os cancros com uma grande carga de epítopos germinativos que conseguem escapar às células imunitárias itinerantes no início do seu desenvolvimento tendem a ser mais agressivos e a ter um prognóstico pior do que os seus pares mais moderados.

“Na fase inicial, pré-invasiva, uma elevada carga de epítopos germinativos protege contra o cancro”, disse Houlahan. “Mas uma vez forçado a lutar contra o sistema imunológico e a criar mecanismos para superá-lo, os tumores com alta carga de epítopos germinativos são mais agressivos e propensos à metástase. O padrão muda durante a progressão do tumor”.

“Basicamente, há um cabo de guerra entre células tumorais e imunológicas”, disse Curtis. “No cenário pré-invasivo, o tumor nascente pode inicialmente ser mais suscetível à vigilância e destruição imunológica. Na verdade, muitos tumores são provavelmente eliminados desta maneira e passam despercebidos. No entanto, o sistema imunológico nem sempre vence. Algumas células tumorais podem não ser eliminados e aqueles que persistem desenvolvem maneiras de escapar do reconhecimento e da destruição imunológica. Nossas descobertas esclarecem esse processo opaco e podem informar o momento ideal da intervenção terapêutica, bem como como fazer com que um tumor imunologicamente frio se torne quente, tornando-o mais sensível. terapia.”

Os investigadores prevêem um futuro em que o genoma da linha germinativa seja utilizado para estratificar ainda mais os 11 subtipos de cancro da mama identificados por Curtis para orientar as decisões de tratamento e melhorar os prognósticos e a monitorização da recorrência. As descobertas do estudo também podem fornecer pistas adicionais na busca por imunoterapias personalizadas contra o câncer e podem permitir que os médicos um dia prevejam o risco de câncer de uma pessoa saudável a partir de uma simples amostra de sangue.

“Começamos com uma hipótese ousada”, disse Curtis. “A área não tinha pensado sobre as origens e evolução dos tumores desta forma. Estamos examinando outros tipos de câncer através desta nova lente de hereditariedade e fatores adquiridos e co-evolução tumor-imune.”

O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (doações DP1-CA238296 e U54CA261719), pelos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde e pelo Chan Zuckerberg Biohub.