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Um estudo com mais de 22.000 pessoas com esclerose múltipla (EM) identificou pela primeira vez uma variante genética associada à progressão mais rápida da doença, um acúmulo de deficiência que pode privar os pacientes de sua mobilidade e independência ao longo do tempo.
A esclerose múltipla começa como uma doença autoimune em que o sistema imunológico ataca o cérebro e a medula espinhal, resultando em surtos de sintomas, chamados recaídas, bem como degeneração de longo prazo conhecida como progressão. Apesar do desenvolvimento de tratamentos eficazes para a doença inflamatória autoimune, nenhum pode prevenir o aumento da incapacidade durante a fase neurodegenerativa da doença.
O novo estudo, que inclui pesquisadores de Yale e foi publicado na Naturezaem 28 de junho, é o primeiro a identificar uma variante genética que aumenta a gravidade da doença, um avanço que, segundo os autores, oferece um passo fundamental para entender e, eventualmente, combater essa forma progressiva de EM.
“Embora tenhamos identificado variantes genéticas predominantemente relacionadas ao sistema imunológico associadas ao risco de desenvolver EM, este é o primeiro estudo a identificar variantes genéticas neuronais associadas aos aspectos neurodegenerativos da doença”, disse o Dr. David Hafler, da William S. e Lois Stiles Edgerly Professora de Neurologia e Professora de Imunobiologia da Escola de Medicina de Yale, presidente do Departamento de Neurologia e autora do estudo.
O trabalho foi resultado de uma grande colaboração internacional do International MS Genetics Consortium (IMSGC), que é formado por mais de 70 instituições de todo o mundo. Hafler é co-fundador do IMSGC.
Estudos anteriores mostraram que a suscetibilidade ou risco de esclerose múltipla decorre em grande parte da disfunção do sistema imunológico. Algumas dessas disfunções podem ser tratadas, retardando a progressão da doença.
Mas “esses fatores de risco não explicam por que, 10 anos após o diagnóstico, alguns pacientes com esclerose múltipla estão em cadeiras de rodas enquanto outros continuam a correr maratonas”, disse Sergio Baranzini, professor de neurologia da Universidade da Califórnia, San Francisco e co-autor sênior do estudo.
Para a primeira parte do novo estudo, os pesquisadores combinaram dados de mais de 12.000 pessoas com EM para concluir um estudo de associação genômica ampla (GWAS), uma abordagem de pesquisa que usa estatísticas para vincular cuidadosamente variantes genéticas a características específicas. Nesse caso, as características de interesse estavam relacionadas à gravidade da EM, incluindo os anos que cada indivíduo levou para avançar do diagnóstico até um determinado nível de incapacidade.
Depois de analisar mais de 7 milhões de variantes genéticas, os cientistas encontraram uma que estava associada a uma progressão mais rápida da doença. A variante fica entre dois genes sem conexão anterior com MS, chamados DYSF e ZNF638.
Eles descobriram que pacientes com esclerose múltipla com duas cópias da variante do gene, localizadas perto dos dois genes que ajudam a reparar as células danificadas e um que ajuda a controlar a infecção viral, apresentaram uma progressão mais rápida da doença. A localização da variante sugere um possível mecanismo de progressão acelerada.
“Herdar essa variante genética de ambos os pais acelera o tempo de necessidade de um auxílio para caminhar em quase quatro anos”, disse Baranzini.
“Esses genes são normalmente ativos no cérebro e na medula espinhal, e não no sistema imunológico”, disse Adil Harroud, professor assistente de neurologia no Montreal Neurological Institute e principal autor do estudo. “Nossas descobertas sugerem que a resiliência e o reparo no sistema nervoso determinam o curso da progressão da EM e que devemos nos concentrar nessas partes da biologia humana para melhores terapias”.
As descobertas dão ao campo suas primeiras pistas significativas para abordar o componente do sistema nervoso da EM.
Para confirmar suas descobertas, os cientistas investigaram a genética de quase 10.000 pacientes com esclerose múltipla. Mais uma vez, eles descobriram que aqueles com duas cópias da variante foram desativados mais rapidamente.
“Isso nos dá uma nova oportunidade de desenvolver novos medicamentos que podem ajudar a preservar a saúde de todos os que sofrem de EM”, disse Harroud.
Este trabalho foi apoiado em parte pelo financiamento do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (que faz parte dos Institutos Nacionais de Saúde), do Programa de Financiamento de Pesquisa e Inovação Horizon 2020 da União Europeia e da Sociedade de Esclerose Múltipla do Canadá.
Hafler é membro do Yale Cancer Center no Yale Cancer Immunology Research Program.
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