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Pesquisadores que desenvolveram anteriormente os primeiros modelos 3D de cultura de células humanas da doença de Alzheimer (DA), que apresentam duas características principais da doença – a geração de depósitos de beta amilóide seguidos por emaranhados de tau – agora usaram seu modelo para investigar se o exercício- o hormônio muscular induzido irisina afeta a patologia beta amilóide.
Conforme relatado no jornal Neurônioa equipe liderada pelo Massachusetts General Hospital (MGH) descobriu resultados promissores, sugerindo que as terapias à base de irisina podem ajudar a combater a DA.
Foi demonstrado que o exercício físico reduz os depósitos de beta amilóide em vários modelos de camundongos com DA, mas os mecanismos envolvidos permanecem um mistério.
O exercício aumenta os níveis circulantes do hormônio irisina, derivado do músculo, que regula o metabolismo da glicose e dos lipídios no tecido adiposo e aumenta o gasto de energia ao acelerar o escurecimento do tecido adiposo branco.
Estudos revelaram que a irisina está presente no cérebro de humanos e de camundongos e que seus níveis estão reduzidos em pacientes com DA e em modelos de camundongos com a doença.
Para testar se a irisina desempenha um papel causal na ligação entre o exercício e a beta amiloide reduzida, Se Hoon Choi, PhD e Eun Hee Kim, PhD, da Unidade de Pesquisa em Genética e Envelhecimento do MGH, juntamente com outros colegas pesquisadores aplicaram o hormônio em seus Modelo de cultura celular 3D de DA.
“Primeiro, descobrimos que o tratamento com irisina levou a uma redução notável da patologia beta amilóide”, diz Choi. “Em segundo lugar, mostramos que este efeito da irisina foi atribuído ao aumento da atividade da neprilisina devido ao aumento dos níveis de neprilisina secretada pelas células do cérebro chamadas astrócitos.”
A neprilisina é uma enzima que degrada a beta-amilóide que foi encontrada elevada no cérebro de camundongos com DA que foram expostos a exercícios ou outras condições que levam à redução da beta-amilóide.
Os pesquisadores descobriram ainda mais detalhes sobre os mecanismos por trás da ligação da irisina com a redução dos níveis de beta amilóide. Por exemplo, eles identificaram a integrina αV/β5 como o receptor ao qual a irisina se liga nos astrócitos para estimular as células a aumentarem os níveis de neprilisina.
Além disso, eles descobriram que a ligação da irisina a este receptor causa redução da sinalização de vias que envolvem duas proteínas principais: quinase regulada por sinal extracelular (ERK) e ativador de sinal da transcrição 3 (STAT3). A sinalização ERK-STAT3 reduzida foi crítica para o aumento da neprilisina induzido pela irisina.
Estudos anteriores demonstraram que, em ratos, a irisina injetada na corrente sanguínea pode chegar ao cérebro, tornando-a potencialmente útil como terapêutica.
“Nossas descobertas indicam que a irisina é um importante mediador dos aumentos induzidos pelo exercício nos níveis de neprilisina, levando à redução da carga de beta amilóide, sugerindo um novo caminho-alvo para terapias destinadas à prevenção e tratamento da doença de Alzheimer”, diz Rudolph Tanzi, PhD, pesquisador autor sênior do estudo e diretor da Unidade de Pesquisa em Genética e Envelhecimento.
Coautores adicionais incluem Hyeonwoo Kim, Mark P. Jedrychowski, Grisilda Bakiasi, Joseph Park, Jane Kruskop, Younjung Choi, Sang Su Kwak, Luisa Quinti, Doo Yeon Kim, Christiane D. Wrann e Bruce M. Spiegelman.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Cure Alzheimer’s Fund (RET, SHC e CDW); Fundação JPB (RET e BMS); NIH R56AG072054 e 1R21AG062904 (SHC e CDW); Moedas para Alzheimer’s Research Trust (SHC) e BrightFocus Foundation Fellowship A2020870F (EK).
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