O microbioma intestinal pode aumentar o risco e a gravidade do HIV e da doença por EBV – Strong The One

No entanto, uma nova pesquisa publicada na Natureza Biotecnologia por Angela Wahl, PhD, Balfour Sartor, MD, J. Victor Garcia, PhD e colegas da UNC School of Medicine, outros revelaram que o microbioma pode nem sempre ser protetor contra patógenos humanos.

Usando um modelo animal de precisão sem microbioma (livre de germes), os pesquisadores mostraram que o microbioma tem um impacto significativo na aquisição do vírus Epstein-Barr (EBV) e do vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV). ) infecção e desempenha um papel no curso da doença.

“Essas descobertas oferecem a primeira evidência direta de que a microbiota residente pode ter um impacto significativo no estabelecimento e na patologia da infecção por dois patógenos humanos específicos diferentes”, disse Wahl, professor assistente da Divisão de Doenças Infecciosas do Departamento de Medicina da UNC.

Esta pesquisa foi realizada em colaboração com cientistas do Centro Internacional para o Avanço da Ciência Translacional da UNC e da Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia da Escola de Medicina da UNC.

Para que a descoberta fosse feita, Wahl e Garcia precisaram criar um modelo de camundongo “humanizado” que imitasse o sistema imunológico de um humano para conduzir seu estudo. Uma vez expostos a um vírus, os modelos humanizados podem replicar o vírus como um ser humano e podem ser usados ​​para estudo.

Mas os pesquisadores precisavam dar um passo adiante. Wahl e Garcia precisavam comparar um modelo de camundongo humanizado convencional com um sem um microbioma (livre de germes). Isso significava que eles precisavam criar um modelo de camundongo inédito que fosse humanizado. e livre de bactérias.

Wahl, que é especialista em desenvolver na Vivo modelos para patógenos humanos, e o ex-aluno de pós-graduação da UNC, Morgan Chateau, PhD, precisava descobrir uma maneira de humanizar os animais, impedindo-os de encontrar quaisquer germes, incluindo aqueles que vivem em nossa comida, pele, no ar ou em qualquer outro lugar o ambiente externo. Para fazer isso, eles usaram uma câmara de isolamento cirúrgico personalizada, que é essencialmente uma “grande bolha estéril”, com porta-luvas especializados e um microscópio.

“Isso nunca havia sido feito antes”, disse Wahl, que também é diretor assistente do UNC International Center for the Advancement for Translational Science. “Nós humanizamos os camundongos e fizemos nossos experimentos de exposição viral sob condições estritas de germe. Tecnicamente, foi muito desafiador.”

O HIV é um retrovírus que infecta principalmente células CD4 humanas⁺ células T e é adquirido principalmente através do trato GI. A exposição retal, por exemplo, em homens que fazem sexo com homens é responsável por mais da metade das novas infecções por HIV. A amamentação é um exemplo de exposição oral que também pode transmitir o HIV para bebês.

Dr. Wenbo Yao, PhD, co-primeiro autor, descobriu que a aquisição retal de HIV foi 200% maior em animais colonizados com microbioma residente em comparação com animais livres de germes. Da mesma forma, a aquisição oral de HIV foi 300% maior em animais colonizados com microbiota residente em comparação com animais livres de germes. Os pesquisadores também notaram que os animais colonizados com microbiota residente tinham níveis de HIV-RNA até 34 vezes maiores no plasma e mais de 1.000 vezes maiores nos tecidos do que camundongos livres de germes.

O co-autor R. Balfour Sartor, MD, Margaret and Lorimer W. Midget Distinguished Professor of Medicine na Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia e Departamento de Microbiologia e Imunologia, diz que suas descobertas inovadoras sobre o HIV podem servir como uma base a partir da qual outros médicos e pesquisadores podem desenvolver novas abordagens clínicas e terapias.

“Essas descobertas abrem uma nova porta”, disse Sartor, que também dirige o National Gnotobiotic Rodent Resource Center, que derivou os camundongos livres de germes. “Seria possível alterar a microbiota intestinal diminuindo as bactérias, fungos e vírus que podem aumentar a expansão da infecção pelo HIV? para eliminar o HIV.”

Os pesquisadores então realizaram comparações entre animais colonizados e livres de germes, o que revelou que a presença da microbiota residente aumentou a frequência de células T CCR5+CD4+, que são o principal alvo da infecção pelo HIV em todo o intestino. Os achados sugerem que o aumento da aquisição e replicação do HIV se deve, pelo menos em parte, a um aumento da densidade de células-alvo para infecção local após exposição oral ou retal ao HIV.

“Esta é uma descoberta de grande significado”, disse Wahl. “Todo mundo tem uma composição única de micróbios que colonizam seu intestino. No futuro, será importante avaliar como essa diversidade entre as pessoas afeta o risco de aquisição do HIV e o subsequente curso da doença”.

As descobertas sobre o EBV também foram importantes. O EBV é um herpesvírus de DNA que infecta células B e pode causar mononucleose. Quase 95% da população adulta abriga infecção latente de EBV, mas para algumas pessoas com sistema imunológico comprometido, a infecção por EBV pode influenciar o desenvolvimento de certos tipos de câncer, como linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de Burkitt e carcinoma nasofaríngeo.

Wahl e Garcia descobriram que camundongos com microbioma normal expostos ao EBV desenvolveram grandes tumores macroscópicos em vários órgãos, incluindo baço, fígado, rim e estômago. Esses tumores estavam virtualmente ausentes nos camundongos livres de germes infectados com EBV. Estudos futuros serão necessários para avaliar o(s) possível(is) mecanismo(s) para infecção aumentada por EBV e tumorigênese na presença de microbiota residente.

“Tínhamos dois patógenos humanos que são diferentes em todos os aspectos possíveis”, disse Garcia, diretor do Centro Internacional da UNC para o Avanço da Ciência Translacional, pesquisador de Oliver Smithies e professor dos Departamentos de Medicina, Microbiologia e Imunologia. “O tipo de célula que eles estão infectando, o tipo de doença que eles causam, o tipo de vírus que eles são é completamente diferente. No entanto, o microbioma exacerba a doença que cada um desses vírus causa”.

Os pesquisadores agora tentarão identificar os fatores que determinam se o microbioma desempenha um papel na persistência de infecções por HIV e EBV em todo o corpo e descobrir se o microbioma também afeta outros patógenos humanos específicos.

Mais especificamente, Wahl, Garcia e Sartor querem entender como o microbioma está contribuindo para infecções por HIV e EBV. Eles também querem identificar quais cepas microbianas específicas estão auxiliando na capacidade dos vírus de se replicar e causar doenças e, de particular importância, quais estão protegendo o hospedeiro dos vírus. Sartor, em particular, está interessado em saber se há algum vírus latente adicional afetado pela presença do microbioma.

“O microbioma intestinal também influenciará a reativação do vírus herpes simplex, herpes zoster e outros vírus latentes que causam tumores? Não sabemos, mas há um histórico muito bom de que os micróbios podem influenciar certos patógenos bacterianos e fúngicos. Isso pode ser algo para explorar também.”

Wahl e Garcia esperam que suas descobertas abram uma nova área de exploração para pesquisadores interessados ​​no papel do microbioma em doenças causadas por patógenos humanos específicos.

“No centro de tudo isso, criamos uma nova série de modelos que permitirão aos investigadores fazer perguntas que nunca poderiam fazer antes”, disse Garcia. “Conseguimos fazer algo que outros achavam que não poderia ser feito.”

Outros investigadores incluem Joseph Pagano, MD, Craig Fletcher, DVM, PhD, M. Andrea Azcarate-Peril, PhD, Michael Hudgens, PhD, Allison Rogala, DVM e Joseph Tucker, MD, PhD da UNC, Christopher Whitehurst, PhD da New York Medical College e Ian McGowan, MD, PhD da Universidade de Pittsburgh e Orion Biotechnology.