.
As imunoterapias melhoraram os resultados de muitos pacientes com câncer, incluindo melanoma. Mas essas terapias funcionam apenas para um subconjunto de pacientes. Numerosos estudos estão procurando melhorar as respostas, incluindo pesquisas com foco no aumento de linfócitos infiltrantes de tumor (TILs). TILs são células imunes em tumores que podem reconhecer e atacar as células cancerígenas, mas muitas vezes não são suficientes ou são incapazes de aproveitar uma resposta forte o suficiente para suprimir de forma duradoura o crescimento e a disseminação do tumor.
Os pesquisadores do Moffitt Cancer Center, liderados pelo biólogo do câncer Eric Lau, Ph.D., identificaram uma maneira relativamente natural de aumentar os números e as atividades antitumorais dos TILs. Em um novo artigo publicado na Natureza Câncera equipe de Lau demonstra como a L-fucose, um açúcar vegetal dietético não tóxico que é enriquecido com algas vermelhas e marrons, pode aumentar os TILs, promover a imunidade antitumoral e melhorar a eficácia da imunoterapia.
A molécula de açúcar L-fucose, embora encontrada em alimentos, também pode ser produzida dentro de nossas próprias células através da quebra e conversão de outras moléculas. É importante para processos imunológicos e de desenvolvimento, e anormalidades com a síntese e uso de L-fucose estão associadas a doenças, incluindo câncer.
“Os níveis gerais de L-fucose nas células de melanoma diminuem e a forma como as células usam a L-fucose muda durante a progressão. imunoterapias em nossos modelos animais. Em humanos, níveis mais altos de L-fucose em melanomas estão associados a doenças menos agressivas e melhores respostas à terapia”, disse Lau, principal autor do estudo e membro assistente do Departamento de Biologia Tumoral da Moffitt.
A equipe de pesquisa queria determinar os mecanismos subjacentes a como a L-fucose parecia aumentar os TILs e desencadear sua atividade antitumoral. Por quase sete anos, eles realizaram uma bateria de experimentos de laboratório e demonstraram pela primeira vez que a L-fucose pode regular as interações entre células CD4+Células T, um tipo de TIL e células de melanoma. Em experimentos com camundongos, eles descobriram que a administração oral de L-fucose aumentou os níveis de L-fucose nas células tumorais, reduziu o crescimento do tumor e aumentou os níveis totais de TILs. Seus estudos descobriram que, dos muitos tipos de células imunes que compõem os TILs, CD4+As células T desempenham um papel crucial na mediação do aumento de TILs que suprimem os melanomas durante o tratamento com L-fucose. Os pesquisadores identificaram os principais mecanismos moleculares que contribuem para o CD4 mediado por L-fucose.+Atividade antitumoral de células T.
“Quando se pensa em açúcar, muitas vezes se pensa em glicose ou sacarose – açúcares de mesa comuns que nossas células usam como energia. Ao contrário desses açúcares, a L-fucose é usada por nossas células não para energia, mas para decorar proteínas para ajustar seu comportamento e atividade. Descobrimos que a adição de L-fucose à proteína HLA-DRB1 faz com que ela se localize na superfície das células do melanoma, o que aciona o CD4+Atividade celular antitumoral mediada por células T”, disse Lau.
Além de decorar proteínas em células tumorais, a equipe de Lau também descobriu que a L-fucose altera a biologia e o comportamento do CD4+T e outras células imunes, sugerindo que esse açúcar pode ser usado para modular a função imune. Esses achados têm implicações importantes para o uso de L-fucose para melhorar as imunoterapias que são atualmente usadas para tratar pacientes com câncer. “Então, levamos nosso trabalho um passo adiante e descobrimos que a L-fucose oral também aumenta a atividade de drogas imunoterápicas em alguns de nossos modelos de melanoma”.
Em seguida, os pesquisadores analisaram tumores de três grupos independentes de pacientes de três centros de câncer para avaliar se os níveis de L-fucose e o HLA-DRB1 decorado com L-fucose podem refletir a capacidade de resposta do paciente ao agente imunoterapêutico anti-PD1. Eles descobriram que os pacientes que responderam bem à terapia anti-PD1 tendiam a ter níveis mais altos de ambos em seus tumores, sugerindo que estes podem ser úteis como potenciais biomarcadores para prever a capacidade de resposta à imunoterapia.
“Nossas descobertas identificam e delineiam um mecanismo molecular pelo qual a L-fucose regula uma importante interface entre o melanoma e as células imunes. câncer”, disse Lau.
Avançando, Lau e sua equipe esperam traduzir suas descobertas pré-clínicas para ajudar os pacientes de forma mais direta e determinar o quanto a L-fucose pode melhorar as imunoterapias, começando com um pequeno ensaio clínico de pacientes com melanoma.
Seu trabalho é apoiado pelo National Institute of General Medical Sciences (GM061126), National Cancer Institute (P30CA076292, K99CA172705, R00CA172705, R01CA241559), Harry J. Lloyd Charitable Trust e Moffitt Foundation por meio de um prêmio Miles for Moffitt.
.
