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Glioblastoma, a forma mais comum e mortal de câncer cerebral, cresce rapidamente para invadir e destruir o tecido cerebral saudável. O tumor envia tentáculos cancerígenos para o cérebro que tornam a remoção cirúrgica do tumor extremamente difícil ou impossível.
Agora, os cientistas da Salk descobriram que o tratamento de imunoterapia anti-CTLA-4 leva a uma sobrevida consideravelmente maior de camundongos com glioblastoma. Além disso, eles descobriram que essa terapia dependia de células imunes chamadas células T CD4+ infiltradas no cérebro e desencadeando as atividades destrutivas de tumores de outras células imunes chamadas microglia, que residem permanentemente no cérebro.
Publicado em Imunidade em 11 de agosto de 2023, as descobertas mostram o benefício de aproveitar as próprias células imunológicas do corpo para combater o câncer cerebral e podem levar a imunoterapias mais eficazes para o tratamento do câncer cerebral em humanos.
“Atualmente não há tratamentos eficazes para o glioblastoma – um diagnóstico hoje é basicamente uma sentença de morte”, diz a professora Susan Kaech, autora sênior e diretora do Centro NOMIS de Imunobiologia e Patogênese Microbiana. “Estamos extremamente entusiasmados por encontrar um regime de imunoterapia que usa as próprias células imunológicas do camundongo para combater o câncer cerebral e leva a um encolhimento considerável e, em alguns casos, à eliminação do tumor”.
Quando os tratamentos padrão contra o câncer, como cirurgia, quimioterapia e radiação, deixam de ser eficazes, os médicos recorrem cada vez mais à imunoterapia. A imunoterapia estimula as próprias células imunológicas do corpo a procurar e destruir as células cancerígenas. Embora não seja universal, a imunoterapia funciona em muitos tumores e forneceu a muitos pacientes respostas anti-câncer fortes e duradouras. Kaech queria encontrar novas maneiras de aproveitar o sistema imunológico para desenvolver tratamentos mais seguros e duráveis para o câncer cerebral.
Sua equipe encontrou três ferramentas de combate ao câncer que foram um tanto negligenciadas na pesquisa do câncer cerebral que podem cooperar e atacar efetivamente o glioblastoma: uma droga imunoterápica chamada anti-CTLA-4 e células imunológicas especializadas chamadas células T CD4+ e micróglia.
A imunoterapia anti-CTLA-4 funciona impedindo que as células produzam a proteína CTLA-4, que, se não for bloqueada, inibe a atividade das células T. Foi o primeiro medicamento imunoterápico projetado para estimular nosso sistema imunológico a combater o câncer, mas foi rapidamente seguido por outro, o anti-PD-1, que era menos tóxico e se tornou mais amplamente utilizado. Ainda não se sabe se o anti-CTLA-4 é um tratamento eficaz para o glioblastoma, uma vez que o anti-PD-1 teve precedência nos ensaios clínicos. Infelizmente, o anti-PD-1 foi considerado ineficaz em vários ensaios clínicos para glioblastoma – uma falha que inspirou Kaech a ver se o anti-CTLA-4 seria diferente.
Quanto às células imunes especializadas, as células T CD4+ são muitas vezes negligenciadas na pesquisa do câncer em favor de uma célula imune semelhante, a célula T CD8+, porque as células T CD8+ são conhecidas por matar diretamente as células cancerígenas. As microglias vivem no cérebro em tempo integral, onde patrulham os invasores e respondem aos danos – se elas desempenham algum papel na morte do tumor não está claro.
Primeiro, os pesquisadores compararam a expectativa de vida de camundongos com glioblastoma quando tratados com anti-CTLA-4 versus anti-PD-1. Depois de descobrir que o bloqueio do CTLA-4 prolongava consideravelmente a expectativa de vida, mas o bloqueio do PD-1 não, a equipe passou a descobrir o que tornava esse resultado possível.
Eles descobriram que, após o tratamento anti-CTLA-4, as células T CD4 + secretavam uma proteína chamada interferon gama que fazia com que o tumor levantasse “sinais de estresse” enquanto alertava simultaneamente a microglia para começar a devorar as células tumorais estressadas. À medida que engoliam as células tumorais, a micróglia apresentava fragmentos de tumor em sua superfície para manter as células T CD4+ atentas e produzindo mais interferon gama – criando um ciclo que se repete até que o tumor seja destruído.
“Nosso estudo demonstra a promessa do anti-CTLA-4 e descreve um novo processo em que as células T CD4+ e outras células imunes residentes no cérebro se unem para matar células cancerígenas”, diz o co-autor Dan Chen, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Kaech.
Para entender o papel da microglia neste ciclo, os pesquisadores colaboraram com o coautor e professor Salk Greg Lemke, titular da Cátedra Françoise Gilot-Salk. Durante décadas, Lemke investigou moléculas críticas, chamadas de receptores TAM, usadas pela microglia para enviar e receber mensagens cruciais. Os pesquisadores descobriram que os receptores TAM disseram à microglia para devorar as células cancerígenas neste novo ciclo.
“Ficamos surpresos com essa nova codependência entre a micróglia e as células T CD4+”, diz o co-autor Siva Karthik Varanasi, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Kaech. “Já estamos entusiasmados com tantas novas questões biológicas e soluções terapêuticas que podem mudar radicalmente o tratamento de cânceres mortais como o glioblastoma”.
Conectar as peças desse quebra-cabeça que mata o câncer aproxima os pesquisadores do que nunca da compreensão e tratamento do glioblastoma.
“Agora podemos reimaginar o tratamento do glioblastoma tentando transformar a micróglia local que envolve os tumores cerebrais em matadores de tumores”, diz Kaech, titular da cadeira NOMIS. “Desenvolver uma parceria entre as células T CD4+ e a microglia está criando um novo tipo de resposta imune produtiva que não conhecíamos anteriormente.”
Em seguida, os pesquisadores examinarão se esse ciclo celular que mata o câncer está presente em casos de glioblastoma humano. Além disso, eles pretendem observar outros modelos animais com diferentes subtipos de glioblastoma, expandindo sua compreensão da doença e tratamentos ideais.
Outros autores incluem Toshiro Hara, Kacie Traina, Ming Sun, Bryan McDonald, Yagmur Farsakoglu, Josh Clanton, Shihao Xu, Lizmarie Garcia-Rivera, Thomas H. Mann, Victor Du, H. Kay Chung, Ziyan Xu, Victoria Tripple, Eduardo Casillas , Shixin Ma, Carolyn O’Connor, Qiyuan Yang, Ye Zheng e Tony Hunter de Salk.
O trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health (CA195613), Cancer Research Institute, Damon Runyon Cancer Research Foundation e uma bolsa do National Cancer Center.
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