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Químicos da Universidade de Michigan descobriram uma maneira de usar luz visível para sintetizar uma classe de compostos particularmente adequados para uso em produtos farmacêuticos.
A classe de compostos, chamada azetidinas, foi previamente identificada como uma boa candidata para construir drogas terapêuticas, mas os compostos são difíceis de produzir em reações químicas. Agora, uma equipe liderada pela química da Universidade de Michigan, Corinna Schindler, desenvolveu um método para produzir uma classe específica de azetidinas, chamada azetidinas monocíclicas, usando luz visível e um fotocatalisador. Seus resultados são publicados no periódico Ciência.
Aproximadamente 60% dos medicamentos farmacêuticos contêm blocos de construção na forma de compostos chamados heterociclos de nitrogênio. Os heterociclos de nitrogênio são estruturas de átomos organizados em um anel que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, o mais comum dos quais tem sistemas de anéis de cinco e seis membros. Esses sistemas são frequentemente usados como blocos de construção em produtos farmacêuticos.
“Esses blocos de construção são muito acessíveis e você pode juntá-los como Legos para construir compostos que podemos usar para testes químicos ou medicinais. Mas o problema é que muitos desses sistemas de anéis de cinco ou seis membros não são tão estáveis quanto você gostaria que fossem”, disse Schindler.
“Os sistemas de anéis podem se decompor no corpo após um paciente ter ingerido um medicamento terapêutico. Como o composto pode ser metabolizado pelo corpo humano, o que você dá inicialmente a um paciente pode não ser necessariamente o que você encontraria no corpo após o paciente ter tomado, e isso é um problema.”
Em vez disso, os pesquisadores sugerem usar azetidinas monocíclicas, um sistema de anel de quatro membros mais estável. Mas, diz Emily Wearing, autora principal do estudo que recentemente obteve seu doutorado no laboratório de Schindler, as principais reações que os químicos usam para produzir azetidinas têm desafios específicos.
As reações não podem ser amplamente aplicadas ou produzem apenas azetidinas com padrões de substituição específicos. Os pesquisadores querem produzir azetidinas com diferentes padrões de substituição porque isso permite que os pesquisadores experimentem uma variedade da molécula como blocos de construção na síntese e triagem de medicamentos.
Além disso, os pesquisadores da UM usaram um método chamado [2+2]-cicloadição para criar azetidinas monocíclicas. Este método geralmente requer fotoexcitação, ou a excitação de átomos ou moléculas em um composto através da absorção de energia, de acordo com Schindler. Em outras palavras, a reação precisa de luz.
Na reação, os pesquisadores usaram duas classes de compostos chamados iminas acíclicas e alcenos, que são altamente desejáveis como materiais de partida porque podem ser facilmente variados para produzir produtos diferentes, diz Wearing. No entanto, quando você usa luz para excitar a imina, a imina acíclica decai do estado excitado antes que possa passar pela cicloadição, diz Schindler.
Anteriormente, houve um exemplo bem-sucedido dessa reação, diz Wearing, mas ela usou luz ultravioleta, o que apresenta desafios de segurança, e usou diferentes iminas e alcenos.
“Isso também significa que o acesso a esses blocos de construção de azetidina monocíclica altamente desejáveis é muito mais limitado usando essa abordagem”, disse Wearing. “O uso de luz visível versus luz UV é um benefício importante, mas nossa principal descoberta foi ser capaz de usar uma abordagem de luz visível para produzir azetidinas monocíclicas.”
O método deles usa luz visível e um fotocatalisador para permitir acesso aos intermediários de estado excitado necessários no que é chamado de reação aza Paternò-Büchi. Para determinar exatamente por que a reação funcionou, o laboratório de Schindler se uniu ao laboratório de Heather Kulik, professora associada de engenharia química no Instituto de Tecnologia de Massachusetts.
Seu laboratório realizou uma análise computacional que descobriu que usar classes específicas de iminas e alcenos como materiais de partida facilitaria uma melhor correspondência de energia entre esses materiais de partida, o que reduziu a barreira para a reação. Eles também analisaram quais fatores levaram a altos rendimentos de azetidinas.
Quando pesquisadores desenvolvem uma nova reação como essa, eles também precisam mostrar que ela pode funcionar para muitas combinações de substratos, de acordo com Seren Parikh, um estudante de pós-graduação no laboratório de Schindler. Ele e o pesquisador de pós-doutorado Yu-Cheng Yeh mostraram que a reação da equipe poderia funcionar em múltiplas versões de compostos de imina e alceno.
“Alguém pode mostrar que uma nova reação funciona, mas se ela só funciona em um único composto, não é útil para ninguém porque as empresas farmacêuticas provavelmente querem usar a reação em seu composto único”, disse Parikh. “O que podemos fazer é mostrar que a reação funciona em uma gama diversificada de substratos para essencialmente provar que a reação vale o tempo da empresa farmacêutica para tentar.”
Parikh e Yeh foram capazes de mostrar que podiam produzir seis compostos de azetidina biologicamente relevantes, incluindo o uso da reação para anexar uma azetidina a um derivado de estrogênio, um esteroide natural no corpo humano. Yeh também usou esse método para sintetizar análogos da penaresidina B, que demonstrou ser tóxica para células tumorais. Esta é a primeira síntese total deste produto natural usando o [2+2]-cicloadição
“A síntese desses compostos de azetidina são exemplos que demonstram que essa metodologia sintética pode ser aplicada para criar moléculas complicadas e moléculas semelhantes a medicamentos”, disse Yeh.
Entender o que faz essa reação química funcionar permitirá que o grupo e o campo da química medicinal projetem reações relacionadas no futuro. Novos trabalhos podem se basear nesse princípio de design para acessar outras azetidinas a serem incorporadas em novos produtos farmacêuticos, diz Schindler.
“Agora podemos acessar esses tipos de blocos de construção que as pessoas queriam há muito tempo, mas não conseguiam acessar diretamente”, disse ela. “O processo que desenvolvemos agora pode ser usado no futuro basicamente como um projeto para o desenvolvimento de reações futuras.”
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