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Pesquisadores da Universidade de Nagoya, no Japão, identificaram uma nova variante genética encontrada em alguns pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ALS). Empregando células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPS), eles detalharam o processo pelo qual essa variante se relaciona com a ELA. Os investigadores esperam que este mecanismo seja um novo alvo terapêutico para o tratamento da ELA. As descobertas são relatadas no Revista de Neurociência.
ALS é uma doença neurodegenerativa progressiva e fatal em que uma pessoa perde gradualmente os neurônios motores e tem fraqueza muscular. Os mecanismos e causas desta doença não são bem compreendidos e não há tratamento. Além disso, a ELA é uma doença diversa; pacientes diferentes parecem ter causas, mecanismos e sintomas diferentes. Os pesquisadores sabem que uma proteína chamada sarcoma fundido (FUS) desempenha um papel fundamental na doença. Normalmente, o FUS se liga ao RNA e regula as funções do RNA. Por outro lado, as disfunções do FUS estão associadas a várias doenças neurodegenerativas, incluindo a ELA.
O Dr. Satoshi Yokoi e seus colegas do Departamento de Neurologia da Escola de Medicina da Universidade de Nagoya têm estudado essa proteína FUS. Anteriormente, eles descobriram que a proteína FUS interagia com o RNA que codifica uma proteína chamada SYNGAP1. SYNGAP1 ajuda na formação sináptica, que é essencial para os neurônios trabalharem juntos. “Atualmente, nenhum estudo relatou que o SYNGAP1 está envolvido no mecanismo da ELA. No entanto, devido à sua estreita relação com o FUS, queríamos investigar se o SYNGAP1 tem algo a ver com a ELA”, disse o Dr. Yokoi, principal autor do estudo. estudar.
Primeiro, a equipe procurou uma variante do gene SYNGAP1 em pacientes com ELA. Eles encontraram sete dos 807 pacientes que tinham a variante. Em seguida, para examinar o comportamento da variante SYNGAP1, eles replicaram esse gene variante em neurônios motores derivados de iPS humanos. Uma célula iPS é um tipo de célula-tronco que os cientistas podem transformar em qualquer tipo de célula do corpo, incluindo neurônios. É especialmente útil na pesquisa médica porque os pesquisadores podem gerar, por exemplo, células doentes e realizar vários testes com elas em estado vivo. Isso contrasta com os métodos tradicionais nos quais os pesquisadores realizam testes em células animais ou fora de um organismo vivo. Neste estudo, os pesquisadores geraram neurônios motores com a variante SYNGAP1 de células iPS. Nesses neurônios, os pesquisadores observaram vários comportamentos anormais em comparação com os neurônios motores normais. Especialmente, a variante recrutou excessivamente a proteína FUS, bem como outra proteína de ligação ao RNA chamada HNRNPK. Essa ligação excessiva inibiu a formação sináptica. Em particular, o recrutamento excessivo de HNRNPK, em vez de FUS, parecia ser a principal causa de disfunção sináptica com a variante SYNGAP1. Além disso, quando os pesquisadores aplicaram o RNA antisense que bloqueia a ligação excessiva de HNRNPK ao RNA SYNGAP1, eles recuperaram a formação sináptica, o que significa que os neurônios motores podem trabalhar juntos. Isso indica que, no futuro, os cientistas poderão utilizar o RNA antisense para desenvolver medicamentos para a ELA.
A ligação excessiva de HNRNPK a SYNGAP1 estava causando anormalidade sináptica, o que explica o processo de estágio inicial de ELA quando ocorre a perda de sinapse. Além disso, enquanto pesquisas anteriores sobre ALS se concentravam no FUS, este estudo destacou os papéis cruciais do SYNGAP1 e do HNRNPK. O RNA antisense usado na pesquisa atual só é eficaz para os pacientes com a variante SYNGAP1. No entanto, os pesquisadores esperam que a descoberta desse novo mecanismo possa fornecer uma nova visão sobre outros tipos de ELA.
Curiosamente, este estudo também descobriu que SYNGAP1 se comportou de maneira diferente em células iPS humanas em comparação com o modelo de camundongo, que havia sido usado para a pesquisa SYNGAP1. “Acreditamos que o uso de amostras derivadas de humanos é crucial para que as observações dessas células se apliquem diretamente aos pacientes”, disse o Dr. Yokoi.
Embora os pesquisadores tenham descrito um mecanismo de ELA, muito ainda precisa ser investigado porque a ELA envolve vários mecanismos e causas diferentes. “Os pacientes de ELA que vejo em minha prática diária ainda não receberam tratamento curativo. Continuaremos a pesquisa para encontrar algo que possa ser aplicado a futuros tratamentos de ELA”, disse o Dr. Yokoi.
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