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A tuberculose ainda é uma das doenças infecciosas mais mortais, causando mais de um milhão de mortes por ano em todo o mundo. Além disso, cerca de um quarto da população mundial carrega Mycobacterium tuberculose (M. tuberculose) sem apresentar nenhum sintoma, e a maioria desses portadores não desenvolve a doença.
A atual vacina antituberculose, BCG, é administrada em todo o mundo. No entanto, considerando que são notificados mais de 10 milhões de novos casos de tuberculose todos os anos, a sua eficácia é considerada insuficiente. Como resultado, o desenvolvimento de vacinas para substituir o BCG está em andamento. No entanto, nenhuma nova vacina superou ainda a BCG, que é uma vacina viva altamente eficaz. Na verdade o BCG é muito eficaz na prevenção da tuberculose em crianças, a criação de uma vacina de reforço para fortalecer a imunidade em adultos é considerada uma opção promissora e realista.
No desenvolvimento de vacinas contra a tuberculose, os cientistas estudaram proteínas de M. tuberculose que desencadeiam a imunidade protetora contra a tuberculose. Especialmente o IFN-gama produzido pelas células T é conhecido por ser crítico para a proteção contra a tuberculose. Assim, as respostas de IFN-gama são marcadores de antígenos e eficácia de vacinas candidatas. No entanto, existe uma situação paradoxal em que as proteínas que induzem uma maior produção de IFN-gama em pacientes com tuberculose, que já desenvolveram a doença, e não em portadores assintomáticos que previnem o seu aparecimento, estão a ser vistas como potenciais candidatas a vacina. Além disso, muitos dos estudos de vacinas ignoram a estrutura tridimensional nativa das proteínas e a modificação que sofrem após serem traduzidas em M. tuberculose.
Do lado da produtividade, as moléculas candidatas a vacina estão sendo produzidas em organismos modelo básicos como Escherichia coli. No entanto, certas moléculas sofrem alterações específicas após a tradução que são exclusivas do patógeno, como M. tuberculose. Observou-se que essas modificações podem ser cruciais para a montagem de defesas eficazes contra ataques reais de patógenos.
A proteína 1 de ligação ao DNA micobacteriano (MDP1) é uma proteína importante tanto do BCG quanto do BCG. M. tuberculose (Shaban et al., Sci Rep., 2024) com extensas modificações pós-tradução (Yoshida et al., BBRC., 2023). Estudos recentes mostram que as respostas do IFN-gama ao MDP1 são maiores em indivíduos que suprimem a progressão da tuberculose em comparação com pacientes com tuberculose, tornando o MDP1 um novo candidato a vacina (Yasuda et al., Front Immunol., 2024). Para avaliar o MDP1 para uma vacina de reforço contra a tuberculose, Ozeki et al. produziu MDP1 recombinante e testou sua capacidade de induzir IFN-gama usando sangue de adultos vacinados com BCG.
Ozeki et al., expressaram MDP1 em dois hospedeiros diferentes: M. smegmatisuma micobactéria não patogênica e de rápido crescimento, e E. coli. É importante ressaltar que o MDP1 expresso em M. smegmatis (mMDP1) mostrou modificações pós-traducionais significativas, assemelhando-se muito ao MDP1 nativo encontrado em M. tuberculoseenquanto o expresso em E. coli (eMDP1) não.
Quando cultivaram ambas as variantes de MDP1 com sangue periférico de adultos vacinados com BCG, observaram que o mMDP1 desencadeou níveis notavelmente mais elevados de produção de IFN-gama em comparação com o eMDP1. Isto implica que o sistema imunitário de adultos vacinados com BCG pode reconhecer MDP1 com modificações pós-traducionais.
É importante ressaltar que o mMDP1 demonstrou uma capacidade superior de produção de IFN-gama em comparação com outros antígenos candidatos a vacina, como o complexo Antígeno 85, que está atualmente em desenvolvimento. Ao utilizar antígenos proteicos como vacinas, os adjuvantes são normalmente empregados para prevenir a degradação ou aumentar a imunogenicidade. Relatamos anteriormente que o MDP1, devido à sua afinidade de ligação ao DNA bacteriano, protegeu camundongos de M. tuberculose infecção quando co-administrado. Neste estudo também demonstramos que a combinação de mMDP1 e G9.1, um novo tipo de DNA-CpG, provoca um nível significativo de IFN-gama no sangue periférico de adultos vacinados com BCG.
Os resultados deste estudo sugerem que a combinação de mMDP1, que apresenta modificações pós-traducionais, com G9.1 pode revigorar o efeito decrescente do BCG, indicando seu potencial como vacina de reforço.
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