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Yersinia bactérias causam uma variedade de doenças humanas e animais, sendo a mais notória a peste, causada por Yersinia pestis. Um parente, Yersinia pseudotuberculosiscausa doenças gastrointestinais e é menos mortal, mas infecta naturalmente ratos e humanos, tornando-se um modelo útil para estudar suas interações com o sistema imunológico.
Esses dois patógenos, bem como um terceiro primo próximo, Y. enterocoliticaque afeta os suínos e pode causar doenças transmitidas por alimentos se as pessoas consumirem carne infectada, têm muitas características em comum, principalmente a habilidade de interferir na capacidade do sistema imunológico de responder à infecção.
O patógeno da peste é transmitido pelo sangue e por pulgas infectadas. A infecção com os outros dois depende da ingestão. No entanto, o foco de grande parte do trabalho no campo tem sido em interações de Yersinia com tecidos linfóides, em vez do intestino. Um novo estudo de Y. pseudotuberculosis liderado por uma equipe da Penn’s School of Veterinary Medicine e publicado em Natureza Microbiologia demonstra que, em resposta à infecção, o sistema imunológico do hospedeiro forma pequenas lesões isoladas nos intestinos chamadas granulomas. É a primeira vez que essas coleções organizadas de células imunológicas foram encontradas nos intestinos em resposta a Yersinia infecções.
A equipe mostrou que os monócitos, um tipo de célula imune, sustentam esses granulomas. Sem eles, os granulomas se deterioravam, permitindo que os camundongos fossem ultrapassados por Yersinia.
“Nossos dados revelam um site anteriormente não apreciado onde Yersinia pode colonizar e o sistema imunológico está envolvido”, diz Igor Brodsky, autor sênior do trabalho e professor e presidente de patobiologia da Penn Vet. “Esses granulomas se formam para controlar a infecção bacteriana nos intestinos. E mostramos que, se não se formam ou não se mantêm, as bactérias são capazes de vencer o controle do sistema imunológico e causar maior infecção sistêmica”.
As descobertas têm implicações para o desenvolvimento de novas terapias que alavancam o sistema imunológico do hospedeiro, diz Brodsky. Uma droga que aproveitou o poder das células imunológicas para não apenas manter Yersinia sob controle, mas superar suas defesas, dizem eles, poderia eliminar o patógeno completamente.
Um novo campo de batalha
Y. pestis, Y. pseudotuberculosise Y. enterocolitica compartilham uma grande capacidade de escapar da detecção imune.
“Em todos os três Yersinia infecções, uma marca registrada é que eles colonizam os tecidos linfóides e são capazes de escapar do controle imunológico e se replicar, causar doenças e se espalhar”, diz Brodsky.
Estudos anteriores haviam mostrado que Yersinia provocou a formação de granulomas nos gânglios linfáticos e no baço, mas nunca os havia observado nos intestinos até que Daniel Sorobetea, pesquisador do grupo de Brodsky, examinou mais de perto os intestinos de camundongos infectados com Y. pseudotuberculosis.
“Por ser um patógeno adquirido por via oral, estávamos interessados em saber como a bactéria se comportava no intestino”, diz Brodsky. “Daniel fez esta observação inicial que, seguindo Yersinia pseudotuberculosiApós a infecção, havia lesões visíveis macroscopicamente ao longo de todo o intestino que nunca haviam sido descritas antes.”
A equipe de pesquisa, incluindo Sorobetea e depois Rina Matsuda, uma estudante de doutorado no laboratório, viu que essas mesmas lesões estavam presentes quando camundongos foram infectados com Y. enterocoliticaformando-se dentro de cinco dias após uma infecção.
Uma biópsia dos tecidos intestinais confirmou que as lesões eram um tipo de granuloma, conhecido como piogranuloma, composto por uma variedade de células imunes, incluindo monócitos e neutrófilos, outro tipo de glóbulo branco que faz parte da linha de frente do corpo no combate bactérias e vírus.
Os granulomas se formam em outras doenças que envolvem infecção crônica, incluindo a tuberculose, para a qual Y. pseudotuberculosis é nomeado. Um tanto paradoxalmente, esses granulomas – embora sejam fundamentais no controle da infecção ao isolar o agente infeccioso – também sustentam uma população do patógeno dentro dessas paredes.
A equipe queria entender como esses granulomas eram formados e mantidos, trabalhando com camundongos sem monócitos, bem como animais tratados com um anticorpo que esgota os monócitos. Nos animais sem monócitos, “esses granulomas, com sua arquitetura distinta, não se formariam”, diz Brodsky.
Em vez disso, desenvolveu-se um abscesso mais desorganizado e necrótico, os neutrófilos não foram ativados e os camundongos foram menos capazes de controlar as bactérias invasoras. Esses animais experimentaram níveis mais altos de bactérias em seus intestinos e sucumbiram às infecções.
Base para o futuro
Os pesquisadores acreditam que os monócitos são os responsáveis por recrutar neutrófilos para o local da infecção e, assim, desencadear a formação do granuloma, ajudando no controle da bactéria. Esse papel de liderança para os monócitos pode existir além dos intestinos, acreditam os pesquisadores.
“Nós hipotetizamos que é um papel geral para os monócitos em outros tecidos também”, diz Brodsky.
Mas as descobertas também apontam para os intestinos como um local chave de interação entre o sistema imunológico e o Yersinia.
“Antes deste estudo, sabíamos que as manchas de Peyer eram o principal local onde o corpo interage com o ambiente externo através do tecido mucoso dos intestinos”, diz Brodsky. As placas de Peyer são pequenas áreas de tecido linfóide presentes nos intestinos que servem para regular o microbioma e afastar infecções.
Em trabalhos futuros, Brodsky e seus colegas esperam continuar a juntar as peças do mecanismo pelo qual monócitos e neutrófilos contêm as bactérias, um esforço que estão realizando em colaboração com o laboratório de Sunny Shin no departamento de microbiologia da Perelman School of Medicine.
Uma compreensão mais profunda das vias moleculares que regulam essa resposta imune poderia um dia oferecer incursões em terapias imunes dirigidas ao hospedeiro, pelas quais um medicamento poderia inclinar a balança a favor do sistema imunológico do hospedeiro, liberando seu poder para erradicar completamente a bactéria em vez de simplesmente encurralando-os em granulomas.
“Essas terapias causaram uma explosão de empolgação no campo do câncer”, diz Brodsky, “a ideia de revigorar o sistema imunológico. Conceitualmente, também podemos pensar em como persuadir o sistema imunológico a ser revigorado para atacar patógenos nesses cenários de doença crônica infecção também.”
Igor E. Brodsky é o professor Robert R. Marshak e presidente do Departamento de Patobiologia da Escola de Medicina Veterinária da Universidade da Pensilvânia.
Rina Matsuda é uma estudante de doutorado no Laboratório Brodsky da Penn’s School of Veterinary Medicine.
Daniel Sorobetea é pesquisador do Laboratório Brodsky da Penn’s School of Veterinary Medicine.
Brodsky, Matsuda e Sorobetea foram coautores do estudo com Stefan T. Peterson da Penn Vet, James P. Grayczyk, Indira Rao, Elise Krespan, Matthew Lanza, Charles-Antoine Assenmacher, Daniel P. Beiting e Enrico Radaelli e Matthias Mack do University Hospital Regensburg . Brodsky é o autor sênior e Matsuda e Sorobetea foram os primeiros autores.
O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessões AI128530, AI1139102A1, DK123528, AI160741-01, AI141393-2 e AI164655), Burroughs Wellcome Fund, Foundation Blanceflor Postdoctoral Scholarship, Swedish Society for Medical Research, Sweden-America Foundation J Prêmio Sigfrid Edström, Fundação Mark e Prêmio GRFP da National Science Foundation.
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