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Você já se perguntou como as drogas atingem seus alvos e cumprem sua função dentro de nossos corpos? Se uma molécula de droga ou um ligante é uma mensagem, uma caixa de entrada é tipicamente um receptor na membrana celular. Um desses receptores envolvidos na transmissão de sinais moleculares é um receptor acoplado à proteína G (GPCR). Cerca de um terço dos medicamentos existentes funcionam controlando a ativação dessa proteína. Pesquisadores japoneses agora revelam uma nova maneira de ativar o GPCR, desencadeando mudanças de forma na região intracelular do receptor. Este novo processo pode ajudar os pesquisadores a projetar drogas com menos ou nenhum efeito colateral.
Se a membrana celular é como um sanduíche de biscoito Oreo, o GPCR é como uma cobra com sete segmentos atravessando para dentro e para fora da superfície do sanduíche de biscoito. Os loops extracelulares são a caixa de entrada de mensagens. Quando uma molécula de mensagem se liga ao lado extracelular do receptor, ela desencadeia uma mudança de forma ativando as proteínas G e a proteína ß-arrestina ligada ao lado intracelular do receptor. Como um relé molecular, a informação passa a jusante e afeta vários processos corporais. É assim que vemos, cheiramos e provamos, que são sensações de luz, olfato e mensagens gustativas.
Os efeitos colaterais adversos ocorrem se os medicamentos que atuam nos GPCRs ativam várias vias de sinalização em vez de uma via-alvo específica. É por isso que o desenvolvimento de medicamentos se concentra na ativação de vias de sinalização moleculares específicas dentro das células. Ativar o GPCR de dentro da célula em vez de fora da célula pode ser uma maneira de obter especificidade. Mas até agora, não havia evidência de ativação direta apenas do lado intracelular dos GPCRs sem as iniciações do lado extracelular.
Uma equipe de pesquisadores liderada por Osamu Nureki, professor da Universidade de Tóquio, e seu laboratório, descobriram um novo modo de ativação do receptor de um GPCR relacionado ao metabolismo ósseo chamado receptor do hormônio da paratireoide humano tipo 1 (PTH1R) sem transdução de sinal do extracelular lado.
“Entender o mecanismo molecular nos permitirá projetar drogas ideais”, diz Kazuhiro Kobayashi, estudante de doutorado e autor do estudo. Essa droga oferece “um tratamento promissor para a osteoporose”.
Kobayashi vem realizando pesquisas sobre formação óssea em modelos animais desde que era estudante. “Os tratamentos para osteoporose que têm como alvo o PTH1R exigem dosagem rigorosa, têm restrições administrativas e ainda não existem alternativas melhores”, diz ele. Isso motivou sua equipe a procurar melhores estratégias de design de medicamentos visando o receptor do hormônio da paratireoide.
Para entender a função através da estrutura, eles usaram microscopia crioeletrônica e revelaram a estrutura 3D do PTH1R e da proteína G ligada a uma molécula de mensagem. A equipe sintetizou uma molécula de mensagem não peptídica chamada PCO371, que se liga à região intracelular do receptor e interage diretamente com as subunidades da proteína G. Em outras palavras, o PCO371 ativa o receptor após entrar na célula.
A estrutura de PTH1R ligada a PCO371 pode modular direta e estavelmente o lado intracelular de PTH1R. E como o PCO371 ativa apenas a proteína G e não a ß-arrestina, ele não causa efeitos colaterais. Essa especificidade de seu modo de ligação e ativação do receptor o torna um candidato adequado para potenciais medicamentos baseados em pequenas moléculas para GPCRs de classe B1, como PTH1R, que atualmente não possuem ligantes de administração oral de medicamentos. Esses medicamentos reduziriam os efeitos adversos e os encargos para os pacientes, pois agem em vias moleculares específicas.
As descobertas deste estudo ajudarão a “desenvolver novos medicamentos para distúrbios como obesidade, dor, osteoporose e distúrbios neurológicos”.
O estudo aparece na revista Natureza.
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