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Glioblastoma (GBM) é um tumor cerebral grau IV da OMS com prognóstico sombrio. Embora a radioterapia pós-cirúrgica combinada com temozolomida seja a linha padrão de tratamento, as células GBM que sobrevivem à radioterapia contribuem para a progressão do tumor e a recorrência de forma ainda mais agressiva. Os pesquisadores já revelaram o mecanismo da radiorresistência nas células GBM, identificando alvos terapêuticos para superar a radiorresistência. Além disso, a equipe descobriu um medicamento clínico que sensibiliza as células GBM à radioterapia e pode substituir a temozolomida.
Radioterapia pós-cirúrgica e temozolomida, uma droga quimioterápica, visando a divisão pós-celular é o padrão atual de tratamento para glioblastoma (GBM) – o tumor primário mais prevalente e letal do sistema nervoso central. Uma forma agressiva de tumor cerebral, GBM é altamente resistente às terapias atuais com alta mortalidade e recorrência frequente. Além disso, as células GBM são altamente radiorresistentes e contribuem para a progressão e recorrência do tumor de forma ainda mais agressiva quando sobrevivem à radioterapia. Assim, há uma necessidade urgente de rever a estratégia de tratamento padrão e desenvolver uma nova terapia para superar a radiorresistência das células GBM.
Para esse fim, uma equipe de pesquisadores da Coréia e dos EUA liderada pelo professor BuHyun Youn, da Universidade Nacional de Pusan, na Coréia, revelou agora um mecanismo plausível subjacente à radiorresistência das células GBM que envolve a regulação de um estado estacionário interno de lipídios dentro das células, conhecido como “homeostase lipídica”. “Simplificando, as células GBM radiorresistentes preferem estocar ácidos graxos em vez de utilizá-los como fonte de energia, a fim de reduzir as espécies reativas de oxigênio mitocondrial que podem causar danos ao DNA, RNA e proteínas e, por sua vez, morte celular. ”, explica o Prof. Youn.
Em seu estudo publicado em Cell Reports Medicine, os pesquisadores derivaram células-tronco GBM de pacientes e estabeleceram células radiorresistentes para investigação. Eles mostraram que a diacilglicerol quinase B (DGKB), um regulador do nível intracelular de diacilglicerol (DAG), foi significativamente suprimida em células GBM radiorresistentes. Isso, por sua vez, aumentou o acúmulo de DAG e diminuiu a oxidação de ácidos graxos, reduzindo a lipotoxicidade mitocondrial (acúmulo prejudicial de lipídios em tecidos não adiposos) em células GBM e contribuindo para sua radiorresistência. Além disso, a equipe mostrou que a radiação ionizante induziu um aumento no nível de diacilglicerol aciltransferase 1 (DGAT1), uma enzima que catalisa a formação de triglicerídeos a partir de DAG.
Armados com esse entendimento, os pesquisadores demonstraram ainda que a inibição genética de DGAT1 suprime a radiorresistência. Além disso, eles descobriram que a cladribina, uma droga clínica, ativa o DGKB e inibe o DGAT1. Essa ação sensibilizou as células do GBM à radioterapia tanto em vitro e na Vivo (em modelos de mouse).
“Nossa pesquisa revelou a cladribina como um radiossensibilizador para o tratamento de GBM por reaproveitamento de drogas, o que pode oferecer múltiplas vantagens”, disse o Prof. Youn. “Como um medicamento oral aprovado pela FDA, os efeitos colaterais da cladribina são bastante controláveis e sua farmacocinética foi bem avaliada. Além disso, o período de teste clínico será consideravelmente mais curto do que o necessário para o desenvolvimento de novos medicamentos. A esse respeito, a cladribina poderia se tornar um tratamento padrão futuro para GBM.”
Tomados em conjunto, este estudo demonstra que DGKB e DGAT1 são potenciais alvos terapêuticos para superar a radiorresistência do GBM. Além disso, medicamentos como a cladribina poderiam potencialmente substituir as opções de tratamento existentes por uma estratégia nova e mais eficaz.
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