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Um estudo da Ludwig Cancer Research identificou uma alteração metabólica nas células T do sistema imunológico que é essencial para a geração de células T de memória — que conferem imunidade duradoura a patógenos encontrados anteriormente — e um subtipo de célula T encontrado em tumores que estimula respostas antitumorais durante a imunoterapia.
Liderado por Ping-Chih Ho e Alessio Bevilacqua, de Ludwig Lausanne, e publicado na edição atual da Ciência Imunologiao estudo identifica PPARβ/δ, um regulador mestre da expressão genética, como aquele interruptor molecular essencial. Ho, Bevilacqua e seus colegas também mostram que a disfunção do interruptor compromete a “memória” das células T de vírus encontrados anteriormente, bem como a indução de respostas imunes anticâncer em camundongos.
“Nossas descobertas sugerem que podemos implementar essa mudança farmacologicamente para melhorar a eficácia das imunoterapias contra o câncer”, disse Ho.
Quando as células T assassinas (ou CD8+), que matam células doentes e cancerosas, são ativadas por seu antígeno alvo, elas ativam vias metabólicas que a maioria das outras células saudáveis só usa quando estão privadas de oxigênio. Esse tipo de metabolismo — envolvendo um processo metabólico conhecido como glicólise aeróbica — suporta múltiplos processos essenciais para a capacidade da célula T assassina de proliferar e destruir suas células alvo.
A maioria das células T assassinas morrem após eliminarem uma infecção. Algumas, no entanto, se transformam em células T CD8+ de memória central (Tcms) que permanecem na circulação para estabelecer o que chamamos de imunidade: a capacidade de montar uma resposta rápida e letal ao mesmo patógeno se ele for encontrado novamente. Para atingir essa transformação, as células T desligam a glicólise aeróbica e adaptam seu metabolismo para persistir a longo prazo nos tecidos ou na circulação. Até agora, não se sabia exatamente como elas faziam isso.
Cientes de que o PPARβ/δ ativa muitos dos processos metabólicos característicos dos Tcms, Ho, Bevilacqua e seus colegas levantaram a hipótese de que ele poderia desempenhar um papel fundamental na formação dos Tcms. Eles examinaram dados de expressão genética imunológica coletados de receptores da vacina contra febre amarela muito tempo após a vacinação e, como esperado, viram que o PPARβ/δ foi produzido abundantemente em seus Tcms.
Seus estudos em camundongos revelaram que o PPARβ/δ é ativado em células T não na fase de pico da resposta imune à infecção viral, mas conforme essa resposta diminui. Além disso, as células T CD8+ não foram capazes de fazer a troca metabólica necessária para se tornarem Tcms circulantes se não expressassem PPARβ/δ. A interrupção de sua expressão prejudicou a sobrevivência de tais Tcms e células T de memória residentes nos intestinos após a infecção.
Os pesquisadores mostram que a exposição das células T à interleucina-15 — um fator imunológico importante para a formação de Tcm — e sua expressão de uma proteína chamada TCF1 envolve a via PPARβ/δ. O TCF1 já é conhecido por ser crítico para a rápida expansão de Tcms quando eles encontram seu patógeno alvo. Os pesquisadores mostram neste estudo que ele também é importante para a manutenção de TCMs.
Acontece que a expressão de TCF1 é uma marca registrada de um subconjunto de células T CD8+ — células T progenitoras exaustas — que são encontradas em tumores. Essas células T progenitoras exaustas seguem um de dois caminhos: elas se tornam células T completamente letárgicas, “terminalmente exaustas”; ou, dado o estímulo apropriado, proliferam para produzir células T CD8+ “efetoras” que matam células cancerígenas. Imunoterapias de bloqueio de ponto de verificação, como anticorpos anti-PD-1, podem fornecer tal estímulo.
A observação de que o TCF1 modula a via PPARβ/δ em células T levantou a possibilidade de que ele também pode ser essencial para a formação e manutenção de células T exaustas de progenitor. Os pesquisadores mostraram que esse é realmente o caso. A exclusão do gene PPARβ/δ de células T levou à perda de células T exaustas de progenitor em um modelo murino de melanoma. Eles também demonstram que a via PPARβ/δ reduz a tendência de células T exaustas de progenitor de cambalear em direção à exaustão terminal.
Para avaliar o potencial terapêutico de suas descobertas, Ho, Bevilacqua e seus colegas expuseram células T a uma molécula que estimula a atividade PPARβ/δ e usaram as células tratadas contra um modelo murino de melanoma. Essas células atrasaram o crescimento de tumores de melanoma em camundongos de forma mais eficiente do que suas contrapartes não tratadas e apresentaram características bioquímicas de células T progenitoras exauridas preparadas para gerar descendentes que matam o câncer.
“Com base nessas descobertas”, disse Bevilacqua, “sugerimos que direcionar a sinalização PPARβ/δ pode ser uma abordagem promissora para melhorar a imunidade antitumoral mediada por células T.
Como exatamente isso pode ser alcançado em pessoas é um assunto para estudos futuros que, sem dúvida, serão realizados pelo laboratório Ho.
Este estudo foi apoiado pela Ludwig Cancer Research, a Fundação Nacional Suíça de Ciências, Conselho Europeu de Pesquisa, Fundação Suíça do Câncer, Instituto de Pesquisa do Câncer, Fundação Helmut Horten, Aliança de Pesquisa do Melanoma, Ministério da Ciência e Tecnologia de Taiwan, Prêmio do Instituto de Pesquisa da NYU Abu Dhabi e Academia Sinica.
Ping-Chih Ho é membro da filial de Lausanne do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer e professor titular da Universidade de Lausanne.
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