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O microbioma humano inclui o material genético de mais de 100 biliões de pequenos microrganismos – fungos, leveduras, bactérias e até vírus, a maioria dos quais se encontra no nosso tracto gastrointestinal para servir como guardiões da nossa saúde. Mas quando um microbioma saudável dá lugar a um desequilíbrio – um “patobioma” – podem ocorrer vários problemas de saúde – desde artrite reumatóide até vaginose bacteriana. Novos dados publicados este mês na revista Fronteiras em Microbiologia Celular e de Infecçõesde pesquisadores da Faculdade de Medicina de Drexel, dá mais evidências da possibilidade de que o desenvolvimento de um patobioma no cérebro possa causar algumas formas de Alzheimer e demências relacionadas.
Quando os biomas se tornam insalubres, seja por invasão de patógenos externos ou por uma grande mudança no número relativo das espécies microbianas presentes, ocorre uma disbiose ou desequilíbrio na microbiota. Esta disbiose pode alterar o metabolismo humano e causar inflamação, que tem sido associada aos danos nos tecidos observados na colite ulcerosa, na artrite reumatóide e em muitas outras doenças inflamatórias crónicas.
Estudando 130 amostras de cérebros doados de 32 pessoas – 16 com Alzheimer e 16 controles de mesma idade sem a doença, os pesquisadores da Drexel encontraram flora bacteriana em todos os cérebros – mas os cérebros de Alzheimer mostraram perfis bacterianos profundamente diferentes em comparação com a idade. controles correspondentes.
O grupo usou o sequenciamento completo do gene do RNA ribossômico 16s, uma técnica que pode detectar toda e qualquer espécie bacteriana presente em uma amostra. Neste processo, os investigadores identificaram conjuntos de bactérias específicas da doença em quase todos os cérebros afectados pela doença de Alzheimer, sugerindo que estes grupos de bactérias são fortes preditores da doença.
Os autores detectaram cinco microbiomas cerebrais, quatro dos quais se supõe estarem presentes em momentos diferentes da evolução dos cérebros afetados pela doença de Alzheimer. Os autores disseram que é provável que os microbiomas observados no Alzheimer evoluam para se tornarem mais patogênicos à medida que a doença progride, com os estágios posteriores caracterizados como um patobioma. Os autores levantam a hipótese de que o cérebro começa com um bioma saudável, mas à medida que a doença se desenvolve, o bioma saudável é suplantado à medida que um novo conjunto de micróbios substitui os originais saudáveis, com o eventual surgimento do patobioma de Alzheimer.
Amostras de ambos os conjuntos de amostras cerebrais foram retiradas dos lobos frontal e temporal e do córtex entorrinal. Com base na distribuição aleatória de microbiomas que requerem distribuição por todo o cérebro, os resultados foram consistentes com falha em uma ou mais redes cerebrais; no entanto, é muito cedo para dizer se os padrões de distribuição observados resultam de uma barreira hematoencefálica com vazamento, do sistema glinfático do cérebro ou da transmissão sinaptonêmica que permitiu bactérias, incluindo Cutibacterium acnes (anteriormente chamado Proprionibacterium acnes), Metilobactéria, Bacillus, Caulobacter, Delftia e Variovora para entrar no cérebro. Nas amostras cerebrais de Alzheimer, observaram os pesquisadores, essas bactérias patogênicas pareciam ter dominado e substituído Comamonas sp. bactérias, que estão associadas a um cérebro livre de demência.
“Talvez a destruição do Comamonas bactérias, parte de um microbioma cerebral saudável, é o primeiro sinal de demência iminente”, disse Garth D. Ehrlich, PhD, professor da Faculdade de Medicina, autor sênior do artigo. “Agora estamos levantando questões para orientar estudos futuros, mas as hipóteses são muitas. O culpado pode ser uma bactéria ou outra coisa – como fungos, parasitas ou vírus – ao mesmo tempo.”
Quando um paciente tem Alzheimer, ele apresenta inflamação no cérebro caracterizada por depósitos de beta amilóide que são formados por um aumento na produção do A? peptídeo (um peptídeo antimicrobiano, que faz parte da resposta imune inata) resultando em placas amilóides no cérebro. Da mesma forma, a doença de Alzheimer é caracterizada por emaranhados de proteínas tau encontrados nas células, que são caracterizados por uma fosforilação anormal que acaba por levar à destruição de sinapses e neurónios, mas que também demonstrou ajudar a impedir a propagação de agentes patogénicos no cérebro.
Estas patologias orientadas para as proteínas – conhecidas como “hipótese da cascata amilóide” – têm sido o foco principal da investigação da doença de Alzheimer durante décadas. Recentemente, estudos estão desafiando esse modelo, sugerindo um papel para bactérias, fungos e vírus, e para o sistema imunológico e a inflamação cerebral, o que alguns pesquisadores chamam de “hipótese do patógeno”.
“Vários estudos mostraram agora a presença de bactérias em cérebros afetados pela doença de Alzheimer”, disse Jeffrey Lapides, PhD, professor associado adjunto da Faculdade de Medicina e autor sênior do estudo. “Talvez as placas, cujos constituintes têm propriedades antimicrobianas in vitro, não sejam a causa direta da doença de Alzheimer, mas sim uma resposta a bactérias no cérebro – algumas benignas, outras patogénicas, talvez causando danos que ainda não resultaram em déficits cognitivos, tornando-os parte do patobioma”.
Este conjunto único de bactérias encontradas nos cérebros afetados pela doença de Alzheimer também é comumente encontrado em cérebros afetados pela doença neurodegenerativa esclerose lateral amiotrófica, ou ELA – sugerindo que esse conjunto de bactérias pode contribuir para mais de uma doença neurológica.
O próximo passo desta pesquisa, segundo os autores, é estudar as possíveis contribuições de outros micróbios e descobrir o que aconteceu, fisiologicamente, no cérebro para fazer esse microbioma mudar ao longo do tempo.
“O desenvolvimento da doença de Alzheimer e de outras demências é complexo e provavelmente envolve a interação de muitos sistemas”, disse Ehrlich. “Acredito que quanto mais infecções você tiver no cérebro, maior será o risco de Alzheimer. Existem muitos patógenos que provavelmente aumentam o risco. Este patobioma não é a resposta completa, mas é uma peça do quebra-cabeça.”
A localização exata das bactérias problemáticas no cérebro também é uma questão em aberto, segundo a equipe. Os pesquisadores precisam saber com mais precisão onde estão as bactérias para entender melhor o papel que desempenham. Os autores descobriram que quando um patobioma prejudicial à saúde está localizado no lobo frontal, a probabilidade de presença da doença de Alzheimer é muito alta. É menos provável que se desenvolva no lobo temporal.
Apesar das muitas incógnitas, os autores disseram que este é um avanço significativo no estudo do microbioma.
“A força do nosso trabalho é também combinar uma tecnologia de sequenciamento inovadora e as abordagens estatísticas mais avançadas e inovadoras”, disse o autor principal. Yves Moné, PhD, pesquisador associado da Faculdade de Medicina. “A análise de dados do microbioma é notoriamente desafiadora sem qualquer padrão ouro e este trabalho pode contribuir significativamente para o campo da análise de dados do microbioma.”
Estima-se que 6,7 milhões de americanos tenham Alzheimer e espera-se que esse número praticamente duplique até 2050, de acordo com a Associação de Alzheimer. Os Institutos Nacionais de Saúde aumentaram o financiamento para pesquisas sobre demência e Alzheimer nos últimos anos, dedicando atualmente um US$ 3,7 bilhões orçamento anual para diagnóstico e desenvolvimento de medicamentos, juntamente com outros estudos sobre outras terapias possíveis.
Ehrlich e colegas são membros da Alzheimer’s Pathobiome Initiative, um grupo recém-formado de pesquisadores que desenvolve estudos piloto que procuram infecções em pacientes com demência e Alzheimer, com o objetivo final de descobrir se administrar medicamentos antimicrobianos a pacientes infectados antes do início da doença sintomas retarda ou previne os sintomas da doença.
O trabalho foi financiado pelo Projeto Oskar Fischer, uma filantropia financiada por James Truchard, PhD, e pela Fundação Bill e Marion Cook e pela Faculdade de Medicina de Drexel.
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