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A descoberta de uma interação física entre duas proteínas nas células cerebrais que pode ser atribuída em ratos ao controle do movimento, da ansiedade e da memória poderá um dia abrir a porta para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento da esquizofrenia, dizem os pesquisadores.
O grupo de pesquisa é o primeiro a determinar que as duas proteínas, ambas entre as dezenas de proteínas relacionadas ao risco para o desenvolvimento da esquizofrenia, se ligam entre si em condições normais em múltiplas regiões do cérebro, e que sua ligação foi encontrada em camundongos ser a chave para manter o movimento normal, a função da memória e a regulação da ansiedade.
Quando essa conexão não acontece como deveria, descobriram eles, o comportamento pode ser afetado negativamente – em camundongos, a interrupção da capacidade das proteínas de interagir aumenta a hiperatividade, reduz a evitação de riscos e prejudica a memória. Embora delírios e alucinações sejam sintomas característicos da esquizofrenia, a condição também abrange sintomas adicionais, incluindo problemas de movimento e memória.
“Essas duas proteínas aparentemente não estão relacionadas, e nosso estudo forneceu uma ligação entre elas que não era reconhecida antes”, disse o autor principal Chen Gu, professor associado de química biológica e farmacologia na Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Ohio.
“Existem mais de 100 genes que foram identificados como genes de risco para a esquizofrenia, mas ainda não conhecemos os verdadeiros mecanismos por trás desses riscos”, disse Gu. “Temos esperança de que uma melhor compreensão deste mecanismo possa ajudar, a longo prazo, a encontrar um novo tratamento que possa beneficiar os pacientes com esquizofrenia”.
O estudo foi publicado recentemente na revista Psiquiatria Molecular.
Estudos post-mortem anteriores identificaram genes de risco para esquizofrenia com base em sinais de disfunção proteica detectada no tecido cerebral. Entre elas estão as proteínas deste estudo: MAP6, que tem um papel no suporte do citoesqueleto de um neurônio ou, mais especificamente, dos microtúbulos, e Kv3.1, que ajuda a controlar a frequência máxima de sinalização elétrica pelos neurônios.
O laboratório de Gu estuda o Kv3.1 há muitos anos, muitas vezes trabalhando com camundongos geneticamente alterados sem seu gene. Quando a equipe começou a explorar uma conexão entre Kv3.1 e MAP6, o primeiro autor do estudo, Di Ma, um estudante de graduação no laboratório, descobriu que camundongos sem os genes para ambas as proteínas experimentaram mudanças de comportamento semelhantes.
“Foi assim que começamos a analisar o relacionamento deles com mais detalhes”, disse Gu.
Neste estudo, Ma e seus colegas de laboratório analisaram com mais nuances como a conexão das proteínas se relaciona com o comportamento, interrompendo sua capacidade de se ligarem umas às outras em regiões específicas do cérebro em camundongos: o hipocampo, que governa o aprendizado e a memória, e o amígdala próxima, onde as emoções são processadas.
Os pesquisadores descobriram que a interrupção da conexão das proteínas na amígdala levou a uma redução na evitação de riscos – demonstrada em camundongos como falta de medo de altura. O bloqueio da ligação das proteínas no hipocampo resultou em hiperatividade e menor reconhecimento de um objeto familiar. Embora algumas mudanças de comportamento nestas experiências tenham diferido da lista mais longa de alterações observadas em ratos sem um ou ambos os genes, a descoberta forneceu informações importantes sobre onde as interacções das proteínas, ou a falta delas, têm o efeito mais forte no comportamento.
“Diferentes funções fisiológicas nas quais realizamos diariamente são governadas por diferentes regiões do cérebro”, disse Gu. “Isso é um avanço proporcionado pelo nosso estudo – porque anteriormente só sabíamos que os ratos knockout globais tinham estas alterações comportamentais, não sabíamos realmente que região do cérebro era responsável por elas”.
O próximo passo no laboratório de Gu será explorar quaisquer ligações entre o comportamento social em ratos e as funções destas proteínas no córtex pré-frontal, uma região do cérebro importante para a tomada de decisões e planeamento.
Numa série de experiências de bioquímica e biologia celular, os investigadores também determinaram como as proteínas se ligam e como essa ligação afecta o seu posicionamento dentro dos neurónios. Os resultados mostraram que o MAP6 estabiliza o canal Kv3.1 em um tipo específico de interneurônios, onde ajuda essas células a manter os sinais cerebrais equilibrados. Uma queda na expressão de MAP6, por outro lado, diminuiu drasticamente o nível de Kv3.1 nesses interneurônios.
As descobertas combinadas sugerem que quando as proteínas não se ligam adequadamente, não há Kv3.1 suficiente disponível para manter a função de controle de sinal dos interneurônios, levando a um desequilíbrio da inibição e excitação neural nas regiões cerebrais afetadas – e efeitos negativos relacionados. sintomas comportamentais. Este tipo de interneurônios, capazes de gerar impulsos nervosos em altas frequências, representam um alvo terapêutico fundamental para a esquizofrenia.
“Nosso estudo fornece ainda uma ligação entre a disfunção do MAP6 e a disfunção do sinal interneurônio, e agora sabemos que existem duas proteínas que interagem e que uma pode alterar a outra”, disse Gu. “Isso abre novas direções potenciais para estratégias de tratamento.”
Este trabalho foi apoiado por doações dos Institutos Nacionais de Saúde.
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