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Uma análise de mais de 1,6 milhão de células cerebrais de adultos mais velhos capturou as alterações celulares que ocorrem nos estágios iniciais da doença de Alzheimer, potencialmente revelando novas rotas para prevenir a causa mais comum de demência em indivíduos mais velhos.
O estudo também identificou uma segunda comunidade de células que leva o cérebro mais velho por um caminho diferente que não leva à doença de Alzheimer.
“Nosso estudo destaca que o Alzheimer é uma doença de muitas células e suas interações, não apenas de um único tipo de célula disfuncional”, diz o neurologista da Columbia Philip De Jager, que liderou o estudo com Vilas Menon, professor assistente de ciências neurológicas na Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Universidade de Columbia, e Naomi Habib, da Universidade Hebraica de Jerusalém.
“Podemos precisar modificar comunidades celulares para preservar a função cognitiva, e nosso estudo revela pontos ao longo da sequência de eventos que levam ao Alzheimer onde podemos intervir.”
Processando dados de 1,6 milhões de células cerebrais
O estudo foi uma maravilha técnica, combinando habilmente novas tecnologias moleculares, técnicas de aprendizado de máquina e uma grande coleção de cérebros doados por adultos idosos.
Embora estudos anteriores de amostras de cérebro de pacientes com Alzheimer tenham fornecido insights sobre moléculas envolvidas na doença, eles não revelaram muitos detalhes sobre onde, na longa sequência de eventos que levam ao Alzheimer, esses genes desempenham um papel e quais células estão envolvidas em cada etapa do processo.
“Estudos anteriores analisaram amostras de cérebro como um todo e perderam todos os detalhes celulares”, diz De Jager. “Agora temos ferramentas para observar o cérebro em resolução mais fina, no nível de células individuais. Quando juntamos isso com informações detalhadas sobre o estado cognitivo dos doadores de cérebro antes da morte, podemos reconstruir trajetórias do envelhecimento cerebral desde os estágios iniciais da doença.”
A nova análise exigiu mais de 400 cérebros, que foram fornecidos pelo Religious Orders Study e pelo Memory & Aging Project, sediados na Rush University, em Chicago.
Dentro de cada cérebro, os pesquisadores coletaram vários milhares de células de uma região cerebral impactada pelo Alzheimer e pelo envelhecimento. Cada célula foi então submetida a um processo — sequenciamento de RNA de célula única — que deu uma leitura da atividade da célula e quais de seus genes estavam ativos.
Os dados de todas as 1,6 milhões de células foram então analisados por algoritmos e técnicas de aprendizado de máquina desenvolvidos por Menon e Habib para identificar os tipos de células presentes na amostra e suas interações com outras células.
“Esses métodos nos permitiram obter novos insights sobre sequências potenciais de eventos moleculares que resultam em função cerebral alterada e comprometimento cognitivo”, diz Menon. “Isso só foi possível graças ao grande número de doadores de cérebro e células dos quais a equipe teve a sorte de gerar dados.”
Envelhecimento vs. Alzheimer
Como os cérebros vieram de pessoas em diferentes pontos do processo da doença, os pesquisadores conseguiram resolver um grande desafio na pesquisa do Alzheimer: identificar a sequência de alterações nas células envolvidas no Alzheimer e distinguir essas alterações daquelas associadas ao envelhecimento normal do cérebro.
“Propomos que dois tipos diferentes de células microgliais — as células imunológicas do cérebro — iniciam o processo de acumulação de amiloide e tau que define a doença de Alzheimer”, diz De Jager.
Então, depois que a patologia se acumula, diferentes células chamadas astrócitos desempenham um papel fundamental na alteração da conectividade elétrica no cérebro que leva ao comprometimento cognitivo. As células se comunicam entre si e trazem tipos de células adicionais que levam a uma profunda interrupção na maneira como o cérebro humano funciona.
“Essas são novas percepções interessantes que podem orientar o desenvolvimento terapêutico inovador para Alzheimer e envelhecimento cerebral”, diz De Jager.
“Ao entender como as células individuais contribuem para os diferentes estágios da doença, saberemos a melhor abordagem para reduzir a atividade das comunidades celulares patogênicas em cada indivíduo, devolvendo as células cerebrais ao seu estado saudável”, diz De Jager.
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