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A esquizofrenia é uma doença neuropsiquiátrica grave que permanece pouco compreendida e tratada. O início da esquizofrenia ocorre tipicamente na adolescência ou no início da idade adulta, mas acredita-se que suas causas subjacentes envolvam anormalidades do desenvolvimento neurológico. Como o tecido cerebral pré-natal e pós-natal humano é extremamente difícil de obter e, portanto, de estudar, os investigadores tiveram oportunidades limitadas para identificar mecanismos precoces de doenças, especialmente durante o período pré-natal crítico. Agora, um par de estudos que aparecem em Psiquiatria Biológicapublicado pela Elsevier, usa novas tecnologias para estudar a esquizofrenia em modelos de desenvolvimento inicial do cérebro humano.
O primeiro estudo utilizou uma abordagem única envolvendo organoides cerebrais tridimensionais, que são conhecidos por recapitular o desenvolvimento do cérebro fetal. Os pesquisadores, liderados pelo primeiro autor Ibrahim A. Akkouh, PhD, e pelo autor sênior Srdjan Djurovic, PhD, ambos no Hospital Universitário de Oslo, coletaram células da pele de 14 pacientes com esquizofrenia e 14 controles saudáveis e geraram células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), que eles então manipularam para se transformarem em esferóides corticais semelhantes ao cérebro.
Os organoides cultivados a partir de pacientes e controles diferiam na expressão de milhares de genes – em linha com a descoberta de que as influências genéticas na esquizofrenia são muitas e muito pequenas. Porém, entre os genes, destacaram-se como grupo aqueles associados aos axônios neuronais.
Dr. Akkouh explicou: “Identificamos a desregulação axonal persistente como uma contribuição precoce para o risco de doença”.
É importante ressaltar que os pesquisadores avaliaram a maturação organoide em vários momentos, o que lhes permitiu estabelecer a natureza persistente dos distúrbios ao longo do desenvolvimento.
Dr. Akkouh acrescentou: “Nossas descobertas fornecem insights novos e até então inacessíveis sobre a base molecular da esquizofrenia durante o desenvolvimento inicial do cérebro”.
No segundo estudo, os investigadores liderados por Roy H. Perlis, PhD, na Harvard Medical School, concentraram-se num locus de risco genético específico. O locus de risco de esquizofrenia 15q11.2, uma região cromossómica específica que contém quatro genes, tem uma penetrância superior a 10%, traduzindo-se numa duplicação do risco de esquizofrenia entre pessoas portadoras de um número de cópias invulgar desta região genética. Um gene no locus, CYFIP1, tem sido associado à função sináptica em neurônios e confere risco aumentado de distúrbios do desenvolvimento neurológico, incluindo esquizofrenia e autismo.
O CYFIP1 é altamente expresso na microglia, as células imunológicas do próprio cérebro, mas sua função é desconhecida. Sabe-se que a microglia realiza poda sináptica, na qual “comem” o excesso de estruturas sinápticas, um processo crítico para o desenvolvimento saudável do cérebro.
Perlis e colegas coletaram células sanguíneas de voluntários saudáveis e isolaram iPSCs, que então manipularam para se diferenciarem em células semelhantes à microglia. Os pesquisadores então usaram a tecnologia CRISPR para remover o CYFIP1 funcional das células.
Perlis disse sobre o trabalho: “Nossas descobertas sugerem que mudanças no comportamento e função da microglia devido à função aberrante do CYFIP1, como por meio de codificação ou variantes do número de cópias, podem afetar processos microgliais, como poda sináptica, vigilância homeostática e neuronal manutenção, que são essenciais para o desenvolvimento e função adequados do cérebro. Isso pode contribuir para distúrbios do neurodesenvolvimento e psiquiátricos relacionados ao CYFIP1, resultando em parte da disfunção da microglia. Entre os distúrbios específicos ligados à variação no CYFIP1 estão o autismo e a esquizofrenia.”
John Krystal, MD, Editor da Biological Psychiatry, comentou: “A biologia da esquizofrenia é muito complexa e, ainda assim, dois temas representados por estes dois estudos parecem ser muito importantes: o aumento da taxa de eliminação das sinapses glutamatérgicas durante o desenvolvimento e os distúrbios no propriedades de sinalização dessas sinapses de glutamato. Esses dois distúrbios podem perturbar a função do circuito de maneiras críticas para o desenvolvimento de sintomas e deficiências cognitivas associadas à esquizofrenia.”
Perlis acrescentou: “De forma mais ampla, nossas descobertas destacam a importância de olhar além dos neurônios para compreender os genes de risco. Embora encontrar loci de risco possa ser o primeiro passo na compreensão do papel dos genes nas doenças cerebrais, é apenas um primeiro passo; descobrir o tipo de célula relevante, e o que esses genes estão fazendo, é absolutamente crítico na transição da associação para – esperamos – tratamentos reais”.
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