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Atuando como uma equipe, as células-tronco gêmeas ativam o sistema imunológico para suprimir o crescimento do tumor e prolongar a sobrevida em modelos pré-clínicos representativos.
A sobrevida global para pacientes com melanoma que se espalhou para o cérebro é de apenas quatro a seis meses. As imunoterapias, que aproveitam o poder do sistema imunológico para atacar as células cancerígenas, ganharam entusiasmo nos últimos anos por seu potencial de revolucionar o tratamento de melanomas metastáticos, mas os resultados dos primeiros estudos clínicos indicam que o prognóstico para a maioria dos pacientes permanece ruim. Agora, cientistas do Brigham and Women’s Hospital, membro fundador do sistema de saúde Mass General Brigham, integraram várias abordagens terapêuticas para atingir o melanoma no cérebro com mais eficácia. Em estudos pré-clínicos, os cientistas ativaram com sucesso as respostas imunes em modelos sofisticados de camundongos que imitam as configurações humanas. As descobertas são publicadas em Ciência Medicina Translacional.
“Sabemos que em pacientes com câncer avançado com metástases cerebrais, medicamentos sistêmicos, administrados por via intravenosa e oral, não atingem efetivamente as metástases cerebrais”, disse o autor correspondente Khalid Shah, MS, PhD, diretor do Centro de Células-Tronco e Imunoterapia Translacional (CSTI ) e vice-presidente de pesquisa do Departamento de Neurocirurgia do Brigham e docente da Harvard Medical School e do Harvard Stem Cell Institute (HSCI). “Agora desenvolvemos uma nova abordagem imunoterapêutica que é sustentável e administrada localmente no tumor. Acreditamos que as imunoterapias administradas localmente representam o futuro de como trataremos metástases no cérebro”.
A terapia projetada pelos cientistas usa um “modelo de célula-tronco gêmea” projetado para maximizar um ataque às células cancerígenas que se espalharam para uma parte do cérebro conhecida como leptomeninges. Uma célula-tronco libera um vírus (oncolítico) que mata o câncer, uma estratégia que já havia se mostrado promissora na redução do crescimento do tumor. O uso de células-tronco para entregar o vírus amplifica a quantidade de vírus que pode ser liberada e garante que o vírus não seja degradado pelos anticorpos circulantes antes de ser liberado nas células cancerígenas.
No entanto, o vírus oncolítico também destrói as próprias células que o liberam, tornando-se uma opção terapêutica insustentável por si só. Portanto, os cientistas usaram a edição do gene CRISPR/Cas9 para criar uma segunda célula-tronco que não pode ser atacada pelo vírus oncolítico e que, em vez disso, libera proteínas (imunomoduladores) que fortalecem o sistema imunológico para ajudar a combater o câncer.
As células-tronco gêmeas podem ser entregues por injeção intratecal, técnica já utilizada no tratamento de outras doenças. Ao contrário de outras imunoterapias que surgiram nos últimos anos, ela não precisa ser administrada repetidamente. Os autores enfatizam que essa abordagem pode ser usada em outros tipos de câncer com metástase cerebral, como câncer de pulmão e de mama, e estão trabalhando para projetar tratamentos semelhantes para esses tipos de câncer.
Notavelmente, os autores foram capazes de projetar um modelo de camundongo pré-clínico que representa fielmente um modelo humano de melanoma com metástase leptomeníngea, que eles usaram para testar sua terapia. Eles descobriram que a terapia ativou com sucesso as respostas imunes em seus modelos que imitam as respostas humanas, melhorando a probabilidade de que a terapia tenha sucesso em um estudo de Fase I, que os autores esperam lançar em um futuro próximo.
“Várias terapias biológicas que parecem promissoras geralmente falham nos ensaios clínicos de Fase I ou Fase II, em parte porque os modelos pré-clínicos não replicam autenticamente os cenários clínicos”, disse Shah. “Percebemos que, se não consertássemos essa peça do quebra-cabeça, estaríamos sempre tentando recuperar o atraso. Não acho que tenhamos chegado a um ponto nos últimos 20 anos em que estivemos tão perto de curar metástases em o cérebro como nós somos agora.”
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