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A população mundial aumentou mais de 2,6 vezes nos últimos 60 anos. A tendência crescente continua – as projecções indicam que o número de pessoas que vivem no nosso planeta crescerá para 9 mil milhões em 2037, contra 8 mil milhões em 2022. Estes números sublinham a necessidade de considerar o planeamento familiar; no entanto, houve avanços limitados na contracepção nas últimas décadas. Especificamente para os homens, não existem pílulas anticoncepcionais orais disponíveis.
Em um estudo publicado na revista Ciênciapesquisadores do Baylor College of Medicine e instituições colaboradoras mostram em modelos animais que uma nova abordagem não hormonal específica para espermatozoides oferece uma opção promissora para a contracepção masculina humana reversível.
“Embora os pesquisadores tenham investigado diversas estratégias para desenvolver contraceptivos masculinos, ainda não temos uma pílula anticoncepcional para homens”, disse o autor correspondente, Dr. Martin Matzuk, diretor do Centro para Descoberta de Medicamentos e presidente do Departamento de Patologia e Imunologia. em Baylor. “Neste estudo, nos concentramos em uma nova abordagem – identificar uma pequena molécula que inibiria a serina/treonina quinase 33 (STK33), uma proteína que é especificamente necessária para a fertilidade em homens e camundongos”.
Pesquisas anteriores mostraram que o STK33 é enriquecido nos testículos e é especificamente necessário para a formação de espermatozoides funcionais. Em ratos, eliminar o Stk33 O gene torna os camundongos estéreis devido a espermatozóides anormais e baixa motilidade espermática. Nos homens, ter uma mutação no STK33 gene leva à infertilidade causada pelos mesmos defeitos espermáticos encontrados no Stk33 ratos nocauteadores. Mais importante ainda, camundongos e homens com essas mutações não apresentam outros defeitos e até apresentam testículos de tamanho normal.
“STK33 é, portanto, considerado um alvo viável com preocupações mínimas de segurança para contracepção em homens”, disse Matzuk, que faz parte do corpo docente de Baylor há 30 anos e é presidente Stuart A. Wallace de Baylor e Robert L. Moody, presidente sênior de patologia. e Imunologia. “Inibidores do STK33 foram descritos, mas nenhum é específico do STK33 ou potente para interromper quimicamente a função do STK33 em organismos vivos”.
Encontrando um inibidor STK33 eficaz
“Usamos a Tecnologia Química Codificada por DNA (DEC-Tec) para examinar nossa coleção multibilionária de compostos para descobrir potentes inibidores de STK33”, disse a primeira autora, Dra. Angela Ku, cientista da equipe do laboratório Matzuk. “Nosso grupo e outros já usaram essa abordagem antes para descobrir inibidores de quinase potentes e seletivos”.
Os pesquisadores descobriram potentes inibidores específicos do STK33, a partir dos quais geraram com sucesso versões modificadas para torná-los mais estáveis, potentes e seletivos. “Entre estas versões modificadas, o composto CDD-2807 revelou-se o mais eficaz”, disse Ku.
“Em seguida, testamos a eficácia do CDD-2807 em nosso modelo de camundongo”, disse a co-autora Dra. Courtney M. Sutton, pós-doutorada no laboratório Matzuk. “Avaliamos diversas doses e esquemas de tratamento e depois determinamos a motilidade e o número de espermatozoides nos camundongos, bem como sua capacidade de fertilizar as fêmeas”.
O composto CDD-2807 atravessou eficazmente a barreira sangue-testículo e reduziu a motilidade e o número de espermatozóides e a fertilidade dos ratos em doses baixas. “Ficamos satisfeitos ao ver que os ratos não mostraram sinais de toxicidade do tratamento com CDD-2807, que o composto não se acumulou no cérebro e que o tratamento não alterou o tamanho dos testículos, semelhante ao Stk33 ratos nocauteadores e os homens com o STK33 mutação”, disse Sutton. “É importante ressaltar que o efeito contraceptivo foi reversível. Após um período sem o composto CDD-2807, os ratos recuperaram a motilidade e o número de espermatozoides e ficaram férteis novamente”.
“Em nosso artigo, também apresentamos a primeira estrutura cristalina para STK33”, disse o co-autor Dr. Choel Kim, professor associado de bioquímica e farmacologia molecular e membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center em Baylor. “Nossa estrutura cristalina mostrou como um de nossos potentes inibidores interage com a quinase STK33 em três dimensões. Isso nos permitiu modelar e projetar nosso composto final, CDD-2807, para obter melhores propriedades semelhantes às de uma droga.”
“Este estudo foi um tour de force por nossa equipe do Center for Drug Discovery em Baylor e nossos colaboradores”, disse o co-autor Dr. Mingxing Teng, professor assistente de patologia e imunologia e de bioquímica e farmacologia molecular em Baylor. Teng também é bolsista do Instituto de Pesquisa de Prevenção do Câncer do Texas e membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center em Baylor. “Começando com um alvo contraceptivo geneticamente validado, fomos capazes de mostrar que o STK33 também é um alvo contraceptivo quimicamente validado”.
“Nos próximos anos, nosso objetivo é avaliar melhor este inibidor de STK33 e compostos semelhantes ao CDD-2807 em primatas para determinar sua eficácia como contraceptivos masculinos reversíveis”, disse Matzuk.
Coautores adicionais do artigo afiliado ao Baylor College of Medicine são Kiran L. Sharma, Hai Minh Ta, Kurt M. Bohren, Yong Wang, Srinivas Chamakuri, Ruihong Chen, John M. Hakenjos, Ravikumar Jimmidi, Katarzyna Kent, Feng Li , Jian-Yuan Li, Lang Ma, Chandrashekhar Madasu, Murugesan Palaniappan, Stephen S. Palmer, Xuan Qin, Zhi Tan, Yasmin M. Vasquez, Jian Wang, Zhifeng Yu, Qiuji Ye e Damian W. Young. Os coautores Matthew B. Robers e Jennifer Wilkinson são afiliados à Promega Corp., e Banumathi Sankaran é afiliado ao Laboratório Nacional Lawrence Berkeley.
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