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Pela primeira vez, os pesquisadores encontraram um potencial candidato a medicamento que melhorou os resultados para pacientes com um tipo de tumor cerebral infantil para o qual não há tratamentos eficazes. O composto, chamado ONC201, quase dobrou a sobrevida de pacientes com glioma difuso da linha média (DMG) ou glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), em comparação com pacientes anteriores.
As descobertas são relatadas por uma equipe internacional de pesquisadores liderada pelo Health Rogel Cancer Center da Universidade de Michigan e pelo Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center.
Além de relatar os resultados de dois ensaios clínicos em estágio inicial, o artigo revela os mecanismos subjacentes ao sucesso do composto nesses tumores. O jornal é publicado em Descoberta do câncerum jornal da Associação Americana para Pesquisa do Câncer.
Gliomas difusos da linha média, incluindo DIPG com uma mutação chamada H3K27M, são particularmente agressivos, com uma taxa de sobrevida global de 11 a 15 meses. Esses tumores são mais freqüentemente encontrados em crianças e adultos jovens. O único tratamento disponível é a radiação, e mesmo isso é difícil porque os tumores estão localizados em regiões do cérebro com funções críticas.
“É um tumor incrivelmente difícil de tratar”, disse o autor sênior Carl Koschmann, MD, professor associado de neuro-oncologia pediátrica e diretor científico clínico do Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center em Michigan Medicine. “Antes deste estudo, houve mais de 250 ensaios clínicos que não foram capazes de melhorar os resultados. Esta é uma grande falha na armadura.”
Em dois ensaios clínicos testando ONC201 em um total de 71 pacientes com gliomas difusos de linha média com mutação H3K27M, a sobrevida global média foi de quase 22 meses para tumores que não haviam recorrido no momento da inscrição. Quase um terço dos pacientes viveu mais de dois anos.
ONC201 tomou um caminho incomum para um ensaio clínico. Inicialmente projetado para atingir os receptores de dopamina, que são regulados positivamente em muitos tumores diferentes, os pesquisadores viram que a droga atravessa a barreira hematoencefálica, um dos maiores desafios para projetar drogas para tumores cerebrais. Os ensaios iniciais em glioblastoma não foram bem-sucedidos, mas um pequeno número de pacientes com DMG que carregavam a mutação H3K27M tiveram resultados mais promissores. Sem entender por que funcionou melhor nesses pacientes, um estudo de fase 1 foi iniciado em crianças e adultos jovens com DMG com mutação H3K27M.
Enquanto isso, Koschmann e co-autor Sriram Venneti, MD, Ph.D., estavam tentando descobrir o que estava acontecendo nessas células tumorais.
Através do julgamento, eles coletaram líquido cefalorraquidiano de pacientes. Eles usaram esse fluido para analisar as alterações metabólicas e descobriram que o ONC201 entrou nas células tumorais e afetou as mitocôndrias. Os pacientes que responderam à droga tiveram um aumento de um metabólito chamado L-2HG produzido pelas células tumorais.
Koschmann chamou a descoberta de “muito inesperada”. A equipe descobriu que o aumento de L-2HG reverteu o tumor definindo sinais epigenéticos, fazendo com que as células tumorais se diferenciassem mais e se dividissem menos. Quanto mais tempo os pacientes estavam no ONC201, mais tumores exibiam essas reversões epigenéticas.
“Isso poderia explicar por que essa população de pacientes estava respondendo tão bem ao medicamento, porque tinha essa anormalidade epigenética específica que poderia ser desativada pelo ONC201. Os tumores têm uma mudança epigenética causada pela mutação H3K27M e o ONC201 metabolicamente desfaz essa mudança”, disse. disse Venneti, professor associado de patologia e pediatria e diretor de pesquisa científica do Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center em Michigan Medicine.
Ensaios clínicos adicionais estão em andamento, incluindo o teste ONC201 em combinação com outras terapias. Pesquisadores do Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center da UM também continuam procurando maneiras de superar a resistência ao ONC201 usando combinações de drogas.
Koschmann observa que mesmo uma quase duplicação da sobrevida não é suficiente para famílias de pacientes com esse diagnóstico, pois o tumor permanece muito letal. Mas ele espera que este primeiro passo leve a saltos maiores no futuro.
“Por enquanto, temos essa população de pacientes que não tinha um medicamento antes, e agora vemos muitos dos tumores respondendo. Temos uma plataforma para construir e também podemos explicar por que está funcionando”, disse ele.
“Estamos muito entusiasmados com este estudo e prevemos que o ONC201 se tornará padrão de tratamento para esses pacientes em um futuro próximo”, disse Venneti.
Autores adicionais: Abed Rahman Kawakibi, Sunjong Ji, Sebastian M. Waszak, Stefan R. Sweha, Mateus Mota, Matthew Pun, Akash Deogharkar, Chan Chung, Rohinton S. Tarapore, Samuel Ramage, Andrew Chi, Patrick Y. Wen, Isabel Arrillaga -Romany, Tracy T. Batchelor, Nicholas A. Butowski, Ashley Sumrall, Nicole Shonka, Rebecca A. Harrison, John de Groot, Minesh Mehta, Matthew D. Hall, Doured Daghistani, Timothy F. Cloughesy, Benjamin M. Ellingson, Kevin Beccaria, Pascale Varlet, Michelle M. Kim, Yoshie Umemura, Hugh Garton, Andrea Franson, Jonathan Schwartz, Rajan Jain, Maureen Kachman, Heidi Baum, Charles F. Burant, Sophie L. Mottl, Rodrigo T. Cartaxo, Vishal John, Dana Messinger, Tingting Qin, Erik Peterson, Peter Sajjakulnukit, Karthik Ravi, Alyssa Waugh, Dustin Walling, Yujie Ding, Ziyun Xia, Anna Schwendeman, Debra Hawes, Fusheng Yang, Alexander R. Judkins, Daniel Wahl, Costas A. Lyssiotis, Daniel de la Nava, Marta M. Alonso, Augustine Eze, Jasper Spitzer, Susanne V. Schmidt, Ryan J. Duchatel, Matthew D. Dun, Jason E. Cain, Li Jiang, Sylwia A. Stopka, Gerard Baquer, Michael S. Regan, Mariella G. Filbin, Nathalie YR Agar, Lili Zhao, Chandan Kumar-Sinha, Rajen Mody, Arul Chinnaiyan, Ryo Kurokawa, Drew Pratt, Viveka N. Yadav, Jacques Grill, Cassie Kline, Sabine Mueller, Adam Resnick, Javad Nazarian, Joshua E. Allen, Yazmin Odia, Sharon L. Gardner
O financiamento para este trabalho é do National Institutes of Health (R01-NS119231, R01-NS124607, R01-NS110572, R01-CA261926, 1UM1HG006508, CA192427, U24-DK097153), Departamento de Defesa (CA201129P1), University of Michigan Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center, The Evans Family, ChadTough Defeat DIPG Foundation, Catch Up with Jack, Pediatric Brain Tumor Foundation, Prayers From Maria Foundation, Michael Miller Memorial Foundation, Morgan Behen Golf Classic, Yuvaan Tiwari Foundation, Sontag Foundation, Alex Lemonade Stand Foundation, Hyundai Hope Foundation, Research Council of Norway (187615), The South-Eastern Norway Regional Health Authority, The University of Oslo, Oncoceutics, Inc., Chimerix, Inc., Making Headway Foundation, Gustave Roussy Foundation Pediatric Campaign, Imagine for Margo Charity, National Research Foundation of Korea (2022R1C1C1011998), DGIST Start-up Fund (2021050001), University of Michigan Taubman Institute
Este trabalho foi apoiado por estes recursos compartilhados do Rogel Cancer Center: Experimental Irradiation and Preclinical Molecular Imaging
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