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A proteína mTOR desempenha um papel central no crescimento, proliferação e sobrevivência celular. Sua atividade varia de acordo com a disponibilidade de nutrientes e alguns fatores de crescimento, incluindo hormônios. Esta proteína está implicada em várias doenças, incluindo câncer, onde sua atividade aumenta frequentemente. Para entender melhor sua regulamentação, uma equipe da Universidade de Genebra (UNIGE), em colaboração com pesquisadores da Universidade Martin Luther (MLU) de Halle-Wittenberg na Alemanha, e do recém-inaugurado Dubochet Center for Imaging (UNIGE-UNIL-EPFL) ), identificou a estrutura do complexo SEA – um conjunto interdependente de proteínas – responsável pelo controle do mTOR. A descoberta dessa estrutura permite uma melhor compreensão de como as células percebem os níveis de nutrientes para regular seu crescimento. Este trabalho pode ser lido na revista Natureza.
De leveduras a humanos, a proteína mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos) é o controlador central do crescimento celular. Essa proteína responde a vários sinais no ambiente da célula, como nutrientes e hormônios, e regula muitas funções celulares fundamentais, como a síntese de proteínas e lipídios, a produção de energia pelas mitocôndrias e a organização da estrutura da célula. Interrupções na atividade do mTOR são a causa de várias doenças, incluindo diabetes, obesidade, epilepsia e vários tipos de câncer.
Duas funções opostas no mesmo complexo
O laboratório de Robbie Loewith, Professor do Departamento de Biologia Molecular e Celular da Faculdade de Ciências da UNIGE e diretor do Centro Nacional de Competência em Pesquisa em Biologia Química, está interessado na regulação do mTOR, e em particular no complexo SEA , que é o sensor direto de nutrientes e que controla a atividade do mTOR. O complexo SEA é composto por oito proteínas. Uma parte do complexo SEA (SEACIT) está envolvida na inibição da atividade do mTOR, enquanto a outra parte (SEACAT) está envolvida na sua ativação.
Na ausência de nutrientes, a proteína mTOR é bloqueada pelo subcomplexo SEACIT e, assim, o crescimento celular é impedido. Em contraste, na presença de nutrientes, acredita-se que o subcomplexo SEACAT inibe o subcomplexo SEACIT, que não pode mais bloquear a proteína mTOR. O controlador central pode então exercer seu papel ativador no crescimento celular, por exemplo, estimulando a produção de proteínas e lipídios. Como SEACAT regula SEACIT ainda não é compreendido.
Determinando a estrutura para entender a função
Para determinar as interações entre as proteínas do complexo SEA e, assim, entender melhor como elas funcionam, os pesquisadores se propuseram a determinar a estrutura desse complexo. Depois de separar bioquimicamente o complexo SEA de todos os outros componentes da célula, os cientistas usaram as tecnologias do Dubochet Center for Imaging da UNIGE, UNIL e EPFL para obter sua estrutura molecular por microscopia crioeletrônica (crio-EM).
”Ao congelar as amostras muito rapidamente a -180°C, o crio-EM permite obter a estrutura das proteínas em seu estado original, ou seja, em sua forma tridimensional funcional”, explica Lucas Tafur, pesquisador do Departamento de Biologia Molecular e Celular e primeiro autor do estudo.
SEACAT é necessário, mas não suficiente
As atividades bioquímicas dos diferentes componentes do complexo foram então testadas em laboratório. Apesar do subcomplexo SEACAT estar em uma forma ativa (como na presença de nutrientes), os pesquisadores observaram que o subcomplexo SEACIT ainda está ativo e capaz de bloquear o mTOR. “Este resultado é muito inesperado, uma vez que SEACAT tem sido descrito como o inibidor direto de SEACIT. Portanto, esperávamos que o SEACIT ficasse inativo na presença de SEACAT ativo. Nossos resultados mostram que SEACAT atua mais como um andaime para o recrutamento de outras proteínas reguladoras e que sua presença é, portanto, necessária, mas não suficiente para a inibição de SEACIT”, explica Robbie Loewith, o último autor do estudo.
A obtenção da estrutura do complexo SEA permitiu destacar elos perdidos na cascata regulatória do mTOR. “É claro que agora precisamos identificar os parceiros ainda desconhecidos que se associam a esse complexo. Esses novos fatores podem vir a ser alvos terapêuticos para tumores onde a atividade do mTOR é exacerbada”, conclui Lucas Tafur.
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Universidade de Genebra. Nota: O conteúdo pode ser editado para estilo e duração.
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