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As terapias com inibidores de checkpoint podem ser consideradas como a “liberação do freio” molecular para o sistema imunológico. Esses medicamentos eliminam as barreiras proteicas que impedem o sistema imunológico de reconhecer e atingir as células cancerígenas do corpo. Embora existam vários inibidores de checkpoint aprovados para tratar diferentes tipos de câncer, muitos pacientes não respondem ou desenvolvem resistência aos regimes disponíveis.
Uma equipe de pesquisa da Scripps descobriu agora que o ruxolitinibe, um medicamento imunossupressor aprovado, sobrecarrega as respostas das células T quando usado junto com inibidores de checkpoint – aumentando sua eficácia no combate ao câncer. Essas descobertas, publicadas em Ciência em 21 de junho, são apoiados por um ensaio clínico de fase I de pacientes com linfoma de Hodgkin, bem como por modelos pré-clínicos.
“Há muita atividade no desenvolvimento da próxima geração de imunoterapias, e estamos olhando além da terapêutica que tem como alvo direto as células T”, diz o co-autor sênior John Teijaro, PhD, professor do Departamento de Imunologia e Microbiologia da Scripps Research .
As células T são produzidas pelo sistema imunológico para combater infecções e também o câncer. Os pacientes muitas vezes param de responder à imunoterapia de checkpoint quando suas células T começam a diminuir. Este fenômeno, denominado exaustão das células T, ocorre quando as células T ficam cronicamente expostas às células cancerígenas. Mas com base nos resultados de trabalhos anteriores, Teijaro e a sua equipa de investigação questionaram-se se um inibidor de JAK – como o ruxolitinib – poderia aumentar a produção de células T, ao mesmo tempo que melhorava os inibidores de checkpoint e os seus efeitos de “libertação do travão”.
As enzimas JAK são partes importantes da via JAK/transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT) – uma cadeia de interações entre células e proteínas que são essenciais para o desenvolvimento de células imunológicas. A desregulação da via está associada tanto à inflamação quanto ao câncer. Os inibidores de JAK restringem os sinais que se acredita causarem inflamação, resultando na “acalmação” do sistema imunológico.
“Muito disto começou há cerca de 11 anos, quando descobrimos originalmente que o bloqueio de uma citocina que sinaliza através da via JAK/STAT, o interferão tipo 1, pode promover respostas imunitárias e acelerar a eliminação do vírus”, diz Teijaro. Embora os inibidores de JAK sejam normalmente usados para tratar doenças inflamatórias, existe uma ligação genética conhecida entre as mutações de JAK e o câncer, acrescenta.
Para determinar quais inibidores de JAK existentes poderiam restaurar a função de células T esgotadas, Teijaro e sua equipe recorreram ao ReFRAME, uma biblioteca de reaproveitamento de medicamentos construída pela Calibr-Skaggs, o braço de descoberta e desenvolvimento de medicamentos da Scripps Research. O ReFRAME permite que os pesquisadores classifiquem rapidamente milhares de medicamentos existentes aprovados pela FDA e determinem se eles poderiam tratar quaisquer outras doenças graves. Usando o ReFRAME, os pesquisadores identificaram o ruxolitinibe como um candidato.
Através de uma série de modelos pré-clínicos em que os ratos tinham várias formas de cancro e infecções virais persistentes, os investigadores descobriram que, em comparação com a terapia de checkpoint isoladamente, a combinação do tratamento com ruxolitinib aumentou tanto o número de células T como de células natural killer (NK). outro tipo de célula imunológica que limita a propagação do câncer.
Com esses dados pré-clínicos em mãos, a equipe fez parceria com Veronika Bachanova, MD, PhD, da Universidade de Minnesota, que iniciou um ensaio clínico de fase I com 19 pacientes com linfoma de Hodgkin que não responderam aos inibidores de checkpoint ou tiveram recaída após uma resposta inicial. .
“Entre os pacientes com todos os tipos de câncer, menos de 20% respondem aos inibidores de checkpoint. Mesmo em tipos de câncer que normalmente respondem bem, como o linfoma de Hodgkin, cerca de 10% a 20% dos pacientes não respondem aos inibidores de checkpoint, e eles têm ser tratado com uma quimioterapia que é bastante inespecífica e não curativa”, explica o primeiro autor Jaroslav Zak, pós-doutorado na Scripps Research. “É muito difícil tratar esses pacientes”.
Mas dois anos após o início de um regime de tratamento que combinava ruxolitinib com o inibidor de checkpoint nivolumab – um padrão atual de tratamento – 87% dos pacientes ainda estavam vivos e 46% deixaram de apresentar sinais de progressão do cancro.
“Curiosamente, sabemos com certeza que pelo menos um paciente teve uma resposta muito boa que durou além dos dois anos do ensaio clínico”, diz Zak. “Ao contrário da quimioterapia, este tratamento não apenas retardou a doença, mas na verdade a reverteu”.
As células mieloides, um tipo de célula imunológica da medula óssea, estão entre as linhas de defesa mais importantes do corpo contra infecções. Mas as células cancerígenas frequentemente sequestram células mieloides, o que leva ao crescimento do tumor e à metástase. Um elevado número de células supressoras mieloides – que são encontradas em muitos tipos de tumores e causam respostas fracas aos inibidores do ponto de controle imunológico – bem como uma alta proporção de células neutrófilos para linfócitos estão ligadas ao mau prognóstico de vários tipos de câncer, incluindo Linfoma de Hodgkin. Mas a utilização da terapia combinada com ruxolitinib resultou numa redução de ambos os indicadores, ao mesmo tempo que promoveu células T funcionais.
“Estamos agora recrutando células mieloides como auxiliares para a imunoterapia, pois parece que para que as células T aumentem em número e funcionalidade, o ruxolitinibe precisa modular as células mieloides”, explica Teijaro.
Essas descobertas, no entanto, foram inesperadas. Por um lado, pesquisas anteriores mostraram que o ruxolitinibe não funcionou por si só no tratamento do câncer.
“O ruxolitinib é, na verdade, um medicamento imunossupressor clinicamente aprovado para a doença crónica do enxerto contra o hospedeiro, pelo que o facto de termos observado efeitos de reforço imunitário em pacientes tratados com este medicamento através de terapia combinada foi definitivamente surpreendente”, continua Zak. “Isso sugere que alguns medicamentos podem realmente ter efeitos de reforço imunológico, mesmo que sua indicação principal seja o alívio de patologias de doenças inflamatórias”.
Com base no seu sucesso, os investigadores planeiam examinar se outros inibidores de JAK são ainda mais eficazes do que o ruxolitinib no tratamento do cancro. Eles também estão elaborando ensaios clínicos para testar a eficácia do ruxolitinibe combinado com inibidores de checkpoint em outras formas de câncer, incluindo aqueles com tumores sólidos.
“É muito raro ter provas de apoio com dados pré-clínicos e um ensaio clínico num único artigo”, diz Teijaro. “Faço isso há décadas e nunca vi isso acontecer em minha carreira.” Ele continua, “nossos resultados são particularmente animadores porque já estamos vendo pacientes se beneficiando da combinação e acreditamos que isso poderia ser aplicado a vários tipos de câncer resistentes à imunoterapia”.
Este trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados por financiamento da Bristol-Myers Squibb (concessão CA209-9EF), do Instituto de Pesquisa do Câncer/Irvington Postdoctoral Fellowship, da Incyte Corporation (concessão IST-USA-000382) e dos Institutos Nacionais de Saúde (concessão R01AI123210, R01AI164744, R21AI141842 e UL1TR002550 Prêmio Piloto).
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