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A demência engloba uma série de condições neurodegenerativas que levam à perda de memória e deficiências cognitivas e afetam cerca de 55 milhões de pessoas em todo o mundo. No entanto, apesar de sua prevalência, existem poucos tratamentos eficazes, em parte porque os cientistas ainda não entendem exatamente como a demência surge em nível celular e molecular.
Agora, uma equipe liderada por cientistas da Harvard Medical School e da Harvard TH Chan School of Public Health fez progressos em desvendar o mecanismo subjacente a um tipo de demência que ocorre no início da vida.
Em um estudo publicado em 7 de outubro na Comunicações da Naturezaos pesquisadores descobriram que uma forma genética de demência frontotemporal (DFT) está associada ao acúmulo de lipídios específicos no cérebro – e esse acúmulo resulta de uma deficiência de proteína que interfere no metabolismo celular.
Os resultados, baseados em experimentos em células cerebrais humanas e em modelos animais, fornecem novos insights sobre FTD que podem informar o design de novas terapias. Além disso, os resultados destacam um mecanismo de interrupção metabólica que pode ser relevante em outras formas de neurodegeneração, disseram os pesquisadores.
Uma caixa preta
Existem vários tipos diferentes de demência, cada um com genética complicada que envolve várias mutações. FTD, caracterizada por uma perda de células nos lobos frontal e temporal do cérebro, é responsável por 5 a 10 por cento dos casos de demência. Frequentemente diagnosticada em pacientes entre 45 e 65 anos, as formas genéticas tendem a se agrupar nas famílias. Cerca de 15% das vezes, o FTD está ligado a uma mutação específica no gene GRN, que faz com que as células cerebrais parem de produzir uma proteína chamada progranulina.
Estudos anteriores ligaram a progranulina a partes da célula chamadas lisossomos, que são responsáveis pela limpeza e outras atividades metabólicas nas células. No entanto, “a função da proteína, incluindo seu papel no lisossomo, permaneceu uma espécie de caixa preta”, disse o coautor sênior Wade Harper, professor de Patologia Molecular do Departamento de Biologia Celular da Universidade de Bert e Natalie Vallee. Instituto Blavatnik no HMS.
Harper colaborou no estudo com os co-autores sênior Tobias Walther e Robert Farese Jr., que eram professores de biologia celular no HMS e professores de metabolismo molecular na Harvard Chan School quando conduziram a pesquisa, bem como os principais autores Sebastian Boland, um ex-pesquisadora do Farese & Walther Lab, e Sharan Swarup, ex-pesquisadora do laboratório Harper.
Os pesquisadores descobriram inicialmente que as linhas de células humanas deficientes em progranulina e cérebros de camundongos, bem como células cerebrais de pacientes com DFT, tinham um acúmulo de gangliosídeos – lipídios comumente encontrados em todo o sistema nervoso.
Em seguida, a equipe usou tecnologia recentemente desenvolvida para purificar lisossomos para analisar os tipos e quantidades de proteínas e lipídios presentes dentro deles. Usando essa técnica, os cientistas descobriram que os lisossomos nessas células e tecidos de cérebros com FTD tinham níveis reduzidos de progranulina, bem como níveis abaixo do normal de um lipídio chamado BMP, que é necessário para quebrar os gangliosídeos, os lipídios comumente encontrados no sistema nervoso central. No entanto, quando os pesquisadores adicionaram BMP às células, eles observaram que essas células acumulavam níveis muito mais baixos de gangliosídeos.
Juntos, os resultados sugerem que a progranulina nos lisossomos ajuda a manter os níveis de BMP necessários para evitar que os gangliosídeos se acumulem nas células cerebrais – acúmulo que pode contribuir para a DFT.
“Descobrimos um papel da progranulina no apoio à degradação adequada dos gangliosídeos”, ao mesmo tempo em que mostramos que pode ser possível corrigir o problema, disse Farese.
“As pessoas já estão trabalhando em tratamentos que envolvem dar aos pacientes uma fonte de progranulina, e nossos resultados são consistentes com essa abordagem potencialmente benéfica do ponto de vista terapêutico”, acrescentou Walther. Além disso, pode ser possível desenvolver terapias que se concentrem na substituição de BMP em vez de progranulina, disse ele, e, assim, visam uma parte diferente do mecanismo.
Os pesquisadores também pensam que um mecanismo semelhante baseado em lisossomos pode ser relevante para doenças neurodegenerativas além da DFT – uma ideia que eles observam que está rapidamente ganhando terreno no campo.
“O lisossomo pode ser uma característica fundamental de muitos tipos de doenças neurodegenerativas – mas essas doenças provavelmente se conectam com o lisossomo de maneiras diferentes”, disse Harper. Por exemplo, os cientistas já sabem que uma proteína implicada em uma forma genética da doença de Parkinson controla aspectos da função lisossomal. Mais pesquisas são necessárias, acrescentou Farese, para entender precisamente como vários lipídios e proteínas interagem com os lisossomos no contexto de diferentes doenças neurodegenerativas.
Agora, os pesquisadores estão estudando vários genes ligados à função lisossomal, incluindo genes associados a doenças de armazenamento lisossomal, para encontrar conexões entre eles. Uma questão central remanescente é como a progranulina eleva os níveis de BMP no cérebro. Estudos adicionais são necessários para elucidar ainda mais as etapas do mecanismo que a equipe descobriu e para explicar como o acúmulo de lipídios se traduz em declínio cognitivo.
“Este estudo demonstra o poder da colaboração e do seguimento da ciência”, disse Walther. “Ao usar as ferramentas certas e fazer as perguntas detalhadas certas, às vezes você pode descobrir coisas inesperadas.”
Financiamento e autoria
Outros autores incluem Yohannes Ambaw, Pedro Malia, Ruth Richards, Alexander Fischer, Shubham Singh e João Paulo da HMS e Harvard Chan School; Geetika Aggarwal e Andrew Nguyen da Faculdade de Medicina da Universidade de Saint Louis; Salvatore Spina, Alissa Nana, Lea Grinberg e William Seeley, da Universidade da Califórnia, em São Francisco; Michal Surma e Christian Klose da Lipotype GmbH.
O estudo foi apoiado pelo Bluefield Project to Cure FTD, os Institutos Nacionais de Saúde (R01NS083524; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, a iniciativa Alinhando a Ciência Através de Parkinson (ASAP-000282), os Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde e Instituto Médico Howard Hughes.
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