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Pesquisadores da Universidade de Michigan descobriram que uma cópia extra de um gene em pacientes com síndrome de Down causa desenvolvimento inadequado de neurônios em camundongos.
O gene em questão, chamado molécula de adesão celular da síndrome de Down, ou DSCAM, também está implicado em outras condições neurológicas humanas, incluindo transtornos do espectro autista, transtorno bipolar e epilepsia intratável.
A causa da síndrome de Down é conhecida por ser uma cópia extra do cromossomo 21, ou trissomia 21. Mas como esse cromossomo contém mais de 200 genes – incluindo DSCAM – um grande desafio na pesquisa e tratamentos da síndrome de Down é determinar qual gene ou genes no cromossomo contribuem para quais sintomas específicos da síndrome.
“O caminho ideal para o tratamento seria identificar o gene que causa uma condição médica e, em seguida, direcionar esse gene ou outros genes com os quais ele trabalha para tratar esse aspecto da síndrome de Down”, disse Bing Ye, neurocientista da UM Life Sciences. Institute e principal autor do estudo.
“Mas para a síndrome de Down, não podemos simplesmente sequenciar genomas de pacientes para encontrar esses genes, porque encontraríamos pelo menos 200 genes diferentes que foram alterados. Temos que cavar mais fundo para descobrir qual desses genes causa qual problema.”
Para este trabalho, os pesquisadores recorrem a modelos animais de síndrome de Down. Ao estudar camundongos que possuem uma terceira cópia do cromossomo 21 equivalente ao camundongo, Ye e sua equipe demonstraram como uma cópia extra do DSCAM contribui para a disfunção neuronal. Suas descobertas são descritas em um estudo de 20 de abril em PLOS Biologia.
Cada neurônio tem dois conjuntos de ramificações que se estendem do centro da célula: dendritos, que recebem sinais de outras células nervosas, e axônios, que enviam sinais para outros neurônios. Ye e seus colegas determinaram anteriormente que a superabundância da proteína codificada por DSCAM pode causar supercrescimento de axônios em neurônios da mosca da fruta.
Guiados por suas pesquisas em moscas, a equipe descobriu agora que uma terceira cópia do DSCAM em camundongos leva ao aumento do crescimento de axônios e conexões neuronais (chamadas sinapses) nos tipos de neurônios que freiam as atividades de outros neurônios. Essas mudanças levam a uma maior inibição de outros neurônios no córtex cerebral – uma parte do cérebro que está envolvida na sensação, cognição e comportamento.
“Sabe-se que essas sinapses inibitórias são alteradas em modelos de camundongos com síndrome de Down, mas o gene subjacente a essa mudança é desconhecido”, disse Ye, que também é professor de biologia celular e do desenvolvimento na UM Medical School. “Mostramos aqui que a cópia extra do DSCA é a principal causa das sinapses inibitórias excessivas no córtex cerebral.”
A equipe demonstrou que em camundongos que tinham apenas duas cópias do DSCAM, mas três cópias dos outros genes semelhantes aos genes do cromossomo 21 humano, o crescimento do axônio parecia normal.
“Esses resultados são impressionantes porque, embora esses camundongos tenham uma cópia extra de cerca de cem genes, a normalização desse único gene, DSCAM, resgata a função sináptica inibitória normal”, disse Paul Jenkins, professor assistente de farmacologia e psiquiatria da Faculdade de Medicina e autor co-correspondente do estudo.
“Isso sugere que a modulação dos níveis de expressão de DSCAM pode ser uma estratégia terapêutica viável para reparar déficits sinápticos observados na síndrome de Down. Além disso, dado que as alterações dos níveis de DSCAM estão associadas a outros distúrbios cerebrais, como transtorno do espectro do autismo e transtorno bipolar, esses resultados descartam uma visão sobre os mecanismos potenciais subjacentes a outras doenças humanas”.
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Fundação de Pesquisa do Cérebro e pela Universidade de Michigan. Todos os procedimentos realizados em camundongos foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Universidade de Michigan e realizados de acordo com as diretrizes institucionais.
Os autores do estudo são Hao Liu, René Caballero-Florán, Ty Hergenreder, Tao Yang, Jacob Hull, Geng Pan, Ruonan Li, Macy W. Veling, Lori Isom, Kenneth Kwan, Paul Jenkins e Bing Ye da UM; Z. Josh Huang da Duke University; e Peter Fuerst da Universidade de Idaho.
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