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Um estudo da variação genética que torna os camundongos mais suscetíveis à inflamação intestinal após uma dieta rica em gordura identificou genes candidatos que podem levar à doença inflamatória intestinal (DII) em humanos. Os resultados são publicados como uma pré-impressão revisada em eLife.
Descrito pelos editores como um estudo fundamental, o trabalho fornece uma estrutura para o uso de abordagens de genética de sistemas para dissecar os mecanismos complexos da fisiologia intestinal. Os autores mostram como é possível usar camundongos geneticamente diversos, mas bem caracterizados, para interrogar a inflamação intestinal e identificar genes influenciados pelo ambiente – neste caso, uma dieta rica em gordura – e identificar possíveis alvos de tratamento para DII em camundongos e humanos. Os editores descrevem a força das análises como atraentes e acrescentam que, como um recurso, será útil para vincular variações genéticas e dieta a distúrbios relacionados ao intestino.
Está bem estabelecido que uma dieta rica em gordura pode aumentar o risco de DII. No entanto, o impacto da dieta varia entre as pessoas, sugerindo uma interação com fatores genéticos. Mais de 200 genes de risco foram identificados para IBD, mas ainda não há tratamento eficaz e, portanto, é importante entender as interações gene-ambiente subjacentes à inflamação que eventualmente evolui para IBD.
“As diferenças na apresentação clínica da DII entre os pacientes, bem como a diversidade na dieta e no estilo de vida, tornam os estudos genéticos humanos desafiadores”, explica o autor principal Xiaoxu Li, assistente de pesquisa de doutorado no Instituto de Bioengenharia, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL ), Suíça. “Populações geneticamente diversas de camundongos nos permitem espelhar as diferenças nas populações humanas, enquanto controlamos vários fatores ambientais, como temperatura e dieta, ao explorar os moduladores genéticos da DII em laboratório”.
Li e seus colegas usaram populações de referência genética de camundongos (GRPs) para mapear os fatores genéticos que são importantes na DII induzida por uma dieta rica em gordura. Eles mediram os níveis de expressão gênica no cólon de 52 camundongos alimentados com ração ou dieta rica em gordura e identificaram um subconjunto de camundongos que eram mais suscetíveis à inflamação intestinal induzida por dieta rica em gordura. Além disso, eles descobriram que os níveis de uma citocina pró-inflamatória chamada interleucina-15 foram aumentados nos camundongos com maior probabilidade de desenvolver IBD, enquanto os níveis da citocina anti-inflamatória, Interleucina-10, diminuíram. Isso indica que as alterações nos níveis de genes associados à DII refletem o estado inflamatório geral dos camundongos.
Depois de classificar diferentes linhagens de camundongos com base na probabilidade de desenvolver assinaturas genéticas semelhantes às IBD, a equipe explorou isso ainda mais usando análise de rede de coexpressão de genes. Isso identificou dois módulos distintos (aglomerados) de genes relacionados a assinaturas genéticas conhecidas da DII humana.
Em seguida, eles analisaram a função desses genes e como eles são controlados. Ambos os módulos associados ao IBD consistiam em grande parte em genes relacionados à resposta imune, incluindo aqueles conhecidos por estarem envolvidos na doença de Crohn, e a equipe identificou os prováveis reguladores da expressão desses genes. Mas os drivers genéticos por trás da suscetibilidade diferente nos camundongos ainda eram indefinidos.
Para encontrar os genes candidatos que influenciam a inflamação intestinal especificamente após uma dieta rica em gordura, eles realizaram análises de QTL para identificar loci de traços quantitativos (QTL) – regiões de genes que interagem com o ambiente para impactar os dados de traços observáveis. Isso revelou um QTL relacionado à inflamação intestinal crônica em camundongos.
Para ver se os genes sob este QTL poderiam desempenhar um papel na IBD humana, a equipe então cruzou suas descobertas com genes de risco para IBD conduzindo uma análise usando dados de estudo de associação de todo o genoma do UK Biobank*. Eles identificaram dois genes candidatos plausíveis, chamados EPHA6 e MUC4. Além disso, usando dados de variação genética publicamente disponíveis para DII, doença de Crohn e colite ulcerativa, eles encontraram evidências que sugerem que o aumento da expressão do gene MUC4 em parte do cólon pode aumentar o risco de DII em humanos.
Uma limitação desta análise é que não houve investigações ou estudos mecanísticos que forneçam diretamente uma ligação causal entre os genes candidatos e a DII. Os resultados são principalmente observacionais e correlativos, mas fornecem um conjunto de dados que gera hipóteses que podem ser estudadas posteriormente.
“Nossos resultados apontam para importantes papéis potenciais de dois genes candidatos na inflamação crônica intestinal que podem levar a distúrbios inflamatórios”, diz o autor sênior Johan Auwerx, professor do Instituto de Bioengenharia, EPFL. “Nossa abordagem genética de sistemas usando camundongos GRP, onde os antecedentes genéticos são conhecidos e o ambiente pode ser controlado, permite a priorização de genes candidatos em uma doença complexa que, quando combinada com estudos de associação do genoma humano do UK Biobank, são generalizáveis para pacientes humanos e pode ter valor clínico.”
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