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intranasal (dentro.) vem ganhando popularidade crescente como uma abordagem não invasiva para entregar drogas diretamente ao cérebro. Essa abordagem envolve o epitélio respiratório ou olfatório da mucosa nasal por onde as drogas chegam ao sistema nervoso central (SNC). O transporte do epitélio respiratório através do nervo trigêmeo é consideravelmente mais lento do que o transporte da rota do epitélio olfatório através do bulbo olfatório (BO) ou líquido cefalorraquidiano (LCR). No entanto, apenas uma pequena porção da mucosa nasal em humanos é composta de epitélio olfatório, levando os pesquisadores a se concentrarem em melhorar dentro. tempo de entrega da droga através do epitélio respiratório predominante.
Para facilitar isso, uma equipe de pesquisadores, incluindo o professor Chikamasa Yamashita, da Tokyo University of Science, no Japão, desenvolveu um novo medicamento para testar sua eficácia de absorção pelo SNC.
Para oferecer mais informações, o Prof. Yamashita afirma: “Em um estudo anterior, combinamos sequências funcionais (ou seja, uma sequência promotora de permeabilidade de membrana [CPP] e uma sequência promotora de fuga endossomal [PAS]) ao peptídeo-2 semelhante ao glucagon (GLP-2), que é eficaz contra a depressão resistente ao tratamento, para que possa ser absorvido com eficiência pelos neurônios. Usando isso, pretendemos construir um sistema nariz-cérebro mediado pelo nervo trigêmeo no epitélio respiratório.”
Ao estudar a absorção deste novo PAS-CPP-GLP-2 pelo SNC, a equipe notou que seus efeitos antidepressivos via dentro. administração permaneceu a par com intracerebroventricular (icv.) administração em doses idênticas. Portanto, o Prof. Yamashita e seus colegas elucidaram um mecanismo de transferência nariz-a-cérebro para explicar por que derivados de GLP-2 administrados por via intranasal apresentam efeitos de drogas na mesma dose que derivados de GLP-2 administrados por via intracerebroventricular. As descobertas da equipe foram documentadas em um estudo disponibilizado online em 30 de setembro de 2022 no Volume 351 do Diário de Liberação Controlada.
A equipe realizou icv. e dentro. administração de PAS-CPP-GLP-2 em camundongos. A quantidade de fármaco transferida para todo o cérebro foi quantificada por ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA).
Surpreendentemente, o ELISA revelou que uma quantidade muito menor de PAS-CPP-GLP-2 administrado por via intranasal atingiu o cérebro do que PAS-CPP-GLP-2 administrado por via intracerebroventricular. No entanto, ambos icv. e dentro. administração mostrou eficácia na mesma dose. Isso é atribuído ao fato de que icv. administração introduz medicamentos no local de origem do LCR (ventrículo), fazendo com que eles se difundam no LCR e se espalhem pelo cérebro. Como o LCR está presente nos espaços fora dos capilares do cérebro, a equipe viu que grande parte do PAS-CPP-GLP-2 provavelmente ficaria aqui sem ser transportado para seus locais de ação. Por outro lado, os derivados de GLP-2 administrados por via nasal foram rapidamente captados pelo nervo trigêmeo do epitélio respiratório e atingiram eficientemente o local de ação durante o trânsito de neurônios.
Prof. Yamashita explica: “Isso sugere que o peptídeo entregue ao local de ação por icv. administração está presente em grandes quantidades no cérebro, mas apenas em quantidades muito pequenas, uma vez que permanece no espaço perivascular. Por outro lado, PAS-CPP-GLP-2 administrado por via intranasal, ao contrário icv. administração, pode ser transferido para o local de ação sem passar pelo LCR ou espaço perivascular”.
Esses resultados levaram a equipe a identificar a rota de entrega de drogas de transferência central seguindo dentro. administração. Essa rota envolvia o núcleo sensorial trigêmeo principal, seguido pelo lemnisco trigêmeo do nervo trigêmeo, e levava aos locais de atuação da droga. Por fim, descobriu-se que a migração do PAS-CPP-GLP-2 via trânsito nervoso era a razão de sua atividade farmacológica, apesar de seus baixos níveis no cérebro ao dentro. administração.
O Prof. Yamashita explica: “Este é o primeiro sistema de administração de medicamentos do mundo que permite que peptídeos administrados por via intranasal sejam entregues ao sistema nervoso central por meio de células nervosas, fornecendo peptídeos ao local de ação com a mesma eficiência que icv. administração.”
Falando sobre as aplicações futuras das descobertas da equipe, o Prof. Yamashita conclui: “Os dados atuais sugerem a possibilidade de estender o uso deste sistema do tratamento da depressão para a administração de medicamentos em pacientes com doença de Alzheimer. Portanto, espera-se que seja aplicado a doenças neurodegenerativas com alta demanda médica não atendida.”
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Universidade de Ciências de Tóquio. Observação: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e tamanho.
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