.
A imunoterapia contra o câncer trouxe grande melhoria na sobrevida e na qualidade de vida do paciente, especialmente com o sucesso das terapias adotivas de células T e inibidores de checkpoint imunológico. Infelizmente, em contraste com diferentes cânceres do sangue, a eficácia das terapias adotivas de células T no tratamento de tumores sólidos, que compreendem cerca de 90% de todos os tumores, tem sido muito limitada devido a várias barreiras formidáveis.
Nas terapias de células T adotivas, as células T de um paciente com potencial citotóxico são projetadas fora do corpo para que possam se ligar a características específicas (antígenos) na superfície das células tumorais, que as convertem em células que matam o tumor. No entanto, depois de serem reinfundidos na circulação sanguínea do paciente doador, eles precisam percorrer longas distâncias para chegar a um tumor sólido, com apenas uma fração deles chegando lá. No local, eles precisam se infiltrar na massa tumoral frequentemente difícil de penetrar, enquanto sua atividade citotóxica é suprimida pelas células tumorais e seu microambiente tecidual circundante. Além disso, quanto mais tumores sólidos crescem, mais heterogênea se torna sua composição celular, que também inclui o repertório de antígenos de superfície das células tumorais e, assim, permite que elas “escapem” do ataque de células T transferidas adotivamente.
Agora, uma equipe de engenheiros imunológicos do Wyss Institute for Biologicamente Inspired Engineering da Harvard University e da Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) desenvolveu uma nova abordagem de imunoterapia baseada em biomateriais chamada SIVET (abreviação de “synergistic no local célula T aprimorada por vacinação”) que tem o potencial de quebrar essas barreiras. O biomaterial injetável permite: a entrega local de células T transferidas adotivamente específicas do antígeno diretamente para os locais do tumor e sua ativação prolongada, bem como um envolvimento mais amplo do sistema imunológico do hospedeiro para fornecer efeitos antitumorais muito mais duradouros contra células tumorais que carregam novos antígenos. Validado em camundongos portadores de melanomas, um tipo particularmente agressivo de tumor sólido, o SIVET permitiu o encolhimento rápido de tumores e proteção de longo prazo contra eles. descobertas são publicadas em Natureza Comunicações.
“Na abordagem SIVET, combinamos essencialmente terapia de células T adotivas de ação rápida com tecnologia de vacina contra o câncer protetora de longo prazo em um biomaterial integrado fornecido localmente. o tratamento de tumores sólidos”, disse o autor sênior David Mooney, Ph.D., membro fundador do corpo docente do Wyss Institute e do Robert P. Pinkas Família Professor de Bioengenharia na SEAS. Mooney lidera a Plataforma de Imunomaterials do Wyss Institute e co-lidera a Immuno-Engineering financiada pelo NIH para melhorar a imunoterapia (i3) Centro coordenado no Wyss Institute e focado na criação de abordagens baseadas em biomateriais para permitir a imunoterapia anticâncer em configurações de tumor sólido.
convergências de biomateriais
Em um extenso trabalho anterior, a equipe de Mooney foi pioneira em vacinas contra o câncer baseadas em biomateriais que são capazes de programar as principais células dendríticas de orquestração imunológica, conhecidas como células apresentadoras de antígenos (APCs), em células de combate ao tumor na Vivo. Apesar das vacinas contra o câncer serem capazes de fornecer amplos benefícios terapêuticos e profiláticos, seus efeitos direcionados ao tumor levam tempo para se manifestar no corpo. Por outro lado, as células T transferidas adotivamente específicas do paciente são prontas para atacar as células tumorais no primeiro contato, mas produzem respostas bastante curtas.
“Nossa nova plataforma aproveita totalmente nossa experiência com células T adotivas e tecnologias de vacina contra o câncer. A combinação do melhor desses dois mundos em uma abordagem multifacetada baseada em biomateriais permite a redução rápida de massas tumorais existentes enquanto envolve o sistema imunológico em um nível muito mais profundo nível através da entrega localizada, concentração e ativação de diversas células imunes de combate ao tumor”, disse o co-primeiro autor Kwasi Adu-Berchie, Ph.D., que completou seu Ph.D. no laboratório de Mooney e atualmente é cientista de imunoterapia translacional no Wyss Institute.
Adu-Berchie, Mooney e a equipe desenvolveram um biomaterial de criogel que contém colágeno e polímeros de alginato reticulados em um andaime poroso tridimensional. Enquanto o alginato fornece suporte estrutural ao biomaterial, o colágeno serve para fornecer ligantes necessários para o tráfego de células T. Após a injeção do depósito de células T manipulado próximo ao local do tumor, o biomaterial comprimido recupera sua forma original e começa a liberar a citocina interleucina 2 (IL2) para facilitar a expansão das células T entregues, que se movem para fora do biomaterial e para o tumor para realizar um ataque.
Além disso, o biomaterial libera uma segunda citocina, abreviada como GMCSF, que atrai as APCs do hospedeiro para o scaffold poroso, que também se concentram e são ativadas com a ajuda de uma molécula adjuvante conhecida como CpG próxima ao tumor. As APCs ativadas também se infiltram na massa tumoral, onde absorvem novos antígenos criados por células tumorais moribundas que se desintegram como resultado do ataque das células T. As APCs então migram para os linfonodos próximos, onde orquestram uma resposta vacinal mais ampla, apresentando antígenos processados a outros tipos de células imunes, incluindo outras células T citotóxicas que atacam o tumor em ondas consecutivas, bem como células T de memória que aguardam futuros tumores. recorrências.
Os pesquisadores investigaram o SIVET em um modelo de camundongo portador de tumores de melanoma e descobriram que o biomaterial multifuncional permitia um melhor controle sobre os tumores do que as mesmas células T transferidas adotivamente injetadas diretamente no local do tumor ou infundidas na corrente sanguínea dos animais. Os SIVETs permitiram que as células T entregues permanecessem ativas por mais tempo e minimizaram a exaustão de todas as células T no microambiente tumoral quando comparadas às condições de controle.
“Através de seu componente de vacina, os SIVETs treinaram o sistema imunológico para rejeitar tumores de melanoma por períodos de tempo significativamente prolongados e, assim, permitiram que os animais sobrevivessem por muito mais tempo do que os animais que receberam qualquer um de nossos tratamentos de controle. Isso provavelmente foi facilitado pela capacidade do biomaterial para evitar o crescimento de células tumorais que escapam do ataque de células T transferidas adotivamente devido à perda do antígeno inicialmente visado”, disse Adu-Berchie. “A identificação de um antígeno específico do tumor contra o qual potentes células T específicas do doador podem ser geradas para transferência adotiva pode fornecer aos SIVETs o suficiente para iniciar um ataque tumoral em uma frente e escala muito mais amplas.
“Este estudo é uma bela convergência de duas poderosas abordagens de imunoterapia que são programadas no corpo para sinergia uma com a outra. Este trabalho mais uma vez demonstra o poder de adotar uma abordagem transdisciplinar não convencional – neste caso, combinando estratégias da ciência de materiais e engenharia de tecidos com imunologia — para criar terapêuticas novas e mais poderosas para a erradicação de cânceres sólidos”, disse o diretor fundador da Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., que também é o Judah Folkman Professor de Biologia Vascular na Harvard Medical School e no Boston Children’s Hospital, e o Hansjörg Wyss Professor de Engenharia Bioinspirada na SEAS.
O estudo também é de autoria de outros membros do passado e do presente do grupo de Mooney, incluindo Joshua Brockman, Yutong Liu, Tania To, David Zhang, Alexander Najibi, Yoav Binenbaum, Alexander Stafford, Nikolaus Dimitrakakis, Miguel Sobral e Maxence Dellacherie. Foi apoiado por doações do National Institutes of Health (prêmio #U54 CA244726 e #U01 CA214369), National Science Foundation (prêmio #MRSEC DMR-1420570) e Food and Drug Administration (prêmio #R01 FD006589), bem como o Instituto Nacional do Câncer (prêmio # 5K00CA234959).
.
