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As células T do sistema imunológico que deveriam ser capazes de matar as células cancerígenas tornam-se disfuncionais ou “exaustas” poucas horas depois de encontrar um tumor, de acordo com um estudo publicado em 3 de agosto em Natureza Imunologia.
As descobertas surpreendentes têm implicações para as imunoterapias contra o câncer que visam aproveitar o poder de matar tumores das células T e desafiam as ideias existentes sobre como as células T se esgotam, disse Mary Philip, MD, PhD, professora assistente de Medicina na Divisão de Hematologia. e Oncologia no Vanderbilt University Medical Center.
“A ideia é que as células T que são expostas a um antígeno (como um tumor ou patógeno) por um longo tempo estão trabalhando e trabalhando e, em algum momento, elas desaparecem. É daí que vem o termo exaustão, ” disse Philip, autor sênior do estudo.
“Acho que ninguém esperava que, dentro de seis a 12 horas, as células T parecessem disfuncionais ou esgotadas; essa é uma janela de tempo muito rápida”.
Para explorar como as células T se esgotam e identificar alvos que poderiam prevenir ou reverter isso, Philip e seus colegas usaram seu modelo genético de camundongo previamente estabelecido, no qual os camundongos desenvolvem tumores hepáticos à medida que envelhecem de maneira análoga aos pacientes humanos. Os pesquisadores podem rastrear as respostas imunes à medida que os tumores se desenvolvem e podem introduzir células T rastreáveis e estudar como as células respondem aos tumores estabelecidos.
“Em pacientes diagnosticados com câncer, não podemos voltar no tempo para descobrir como o sistema imunológico respondeu”, disse Philip. “O modelo do camundongo nos permite fazer isso, dizer: ‘O que está acontecendo quando as células T veem os tumores pela primeira vez; quando e como as células T se esgotam?”
Em estudos paralelos, os pesquisadores são capazes de comparar como as células T respondem a tumores versus infecções. No contexto da infecção aguda, as células T se tornam funcionais, enquanto no contexto dos tumores, elas se tornam disfuncionais, explica Philip.
“Essa comparação nos permite comparar como é uma célula T ‘boa’ versus uma célula T disfuncional”, disse ela.
Em um conjunto anterior de estudos publicados em 2016 e 2017, os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que, após apenas cinco dias, as células T ativadas por tumor eram disfuncionais e tinham milhares de diferenças nos genes que são ativados ou desativados, em comparação com as células ativadas por infecção. células T.
Nos estudos atuais, liderados por Michael Rudloff, PhD, aluno do Programa de Treinamento de Cientistas Médicos, os pesquisadores analisaram tempos anteriores. Eles esperavam encontrar menos diferenças entre células T ativadas por infecção e células T ativadas por tumor, potencialmente apontando o caminho para genes-chave ou vias de sinalização que poderiam ser direcionadas para tornar as células T disfuncionais “boas” novamente. Em vez disso, eles encontraram todas as características da exaustão das células T dentro de seis a 12 horas, incluindo mudanças dramáticas na acessibilidade da cromatina e na expressão gênica.
“Ainda temos milhares de genes diferentes para examinar”, disse Philip.
Apesar de não encontrar alguns alvos-chave, os pesquisadores encontraram certas tendências, como o aumento da expressão de genes associados à inflamação e fatores de transcrição durante a infecção, que não são ativados no modelo de tumor. Eles agora estão explorando a infecção e outras formas de ativar as vias imunes inatas para aumentar a função das células T.
Outras descobertas importantes do estudo atual:
- As células T foram ativadas e divididas após a exposição ao tumor, mas as diferenças na função eram evidentes antes de qualquer divisão celular, o que era inesperado.
- As células T em um modelo de melanoma metastático também se tornaram disfuncionais em horas, demonstrando que as alterações não dependem do tipo de tumor.
- As células T que foram isoladas do tumor após cinco dias ou mais e transferidas para um camundongo sem tumor não foram capazes de recuperar a função, sugerindo que as alterações são “impressas”.
- Células T totalmente ativadas e funcionais introduzidas no modelo de tumor tornaram-se disfuncionais, mostrando que os sinais negativos do tumor podem substituir os programas funcionais.
Os pesquisadores conseguiram usar os dados desses e de outros estudos para identificar biomarcadores que permitem prever se as células T responderão a um tumor ou não, o que pode ajudar a personalizar as imunoterapias.
“Sabemos que os inibidores de checkpoint e outras intervenções de imunoterapia não funcionam em muitos pacientes, e é importante ser capaz de prever a resposta e evitar terapias que não beneficiem os pacientes”, disse Philip.
Rudloff é o primeiro autor e Philip é o autor correspondente e sênior do Natureza Imunologia papel; os co-autores incluem Paul Zumbo, Friederike Dündar, PhD, e Doron Betel, PhD, da Weill Cornell Medicine, e Natalie Favret, Jessica Roetman, PhD, Carlos Detrés Román, Megan Erwin, Kristen Murray e Sriya Jonnakuti na Divisão de Hematologia e Oncologia e Departamento de Patologia, Microbiologia e Imunologia da VUMC.
A pesquisa foi apoiada por um V Foundation Scholar Award, subsídios dos National Institutes of Health (CA263614, CA098131, DK058404, GM007347, GM008554, CA009592, AR059039) e do Serodino Family Adventure Allee Fund.
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